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2020-03-11從瑞德西韋的專利組合淺談醫藥專利醫藥專利態樣 459 期

Author 作者滕沛倫／專利師。

武漢研究所的公告一出，各界譁然，武漢研究所拿著外國藥廠研發的藥物在試管裡做實驗，憑什麼申請專利？能夠通過專利審查而取得專利權嗎？取得專利權後，對原開發藥廠吉立亞又有什麼影響？

另一方面，中國科學院武漢病毒研究所（以下稱武漢研究所）在2月4日發出公告表示，研究團隊在抗2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）藥物篩選方面取得重要進展，發現瑞德西韋能夠抑制2019-nCoV的感染。【編按：此病毒已於今年2月11日，由國際病毒分類委員會正式命名為SARS-CoV-2；此時間點前所有的公告，本文仍沿用舊名】為了保護國家利益，武漢研究所在1月21號提出了中國發明專利申請「抗2019新型冠狀病毒的用途」，並打算透過專利合作協定（Patent Cooperation Treaty, PCT）途徑進入全球主要國家，初步研究成果也在2月4日發表於《細胞研究》（Cell Research）期刊。

正當全世界都在關注2019冠狀病毒病（COVID-19）疫情時，醫界傳出了好消息。新英格蘭醫學期刊（New England Journal of Medicine, NEJM）今（2020）年1月31日刊載了一篇文章，文中指出美國醫療團隊於1月26日晚間以美國藥廠吉立亞科學（Gilead Sciences, Inc.，以下稱吉立亞）開發的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）治療一名COVID-19重症患者，而原本需依賴氧氣支持的患者，在隔天症狀就明顯改善。同時吉立亞也宣布，自2月3日起和中國合作進行第三期臨床試驗，以確認瑞德西韋治療COVID-19的療效。

醫藥專利的態樣

一隻智慧型手機通常會用到成千上百的專利技術，相較之下，一顆藥丸涉及的專利數目少了許多，但醫藥專利的複雜度可不多讓。

藥品中最重要的就是用來治病的藥學活性成分（active pharmaceutical ingredients, API），而藥廠合成出各種化合物後，會先在試管中測試化合物的效果，進而挑出一類或一個將來可能作為API的化合物，提出專利申請，這通常是醫藥專利保護的第一道壁壘。接著，在開發藥物的過程中，需要將API製成藥品（如藥水、藥丸、膠囊、針劑和貼片等），這些藥品的製造過程或配方組成，也可申請專利。

另外，API本身也有進一步的改良空間，如針對純度、粒徑大小、特定光學異構物、合成衍生物或類似物提出專利申請。而藥廠也會嘗試將API用於治療其它疾病，如將原本用來治療孕吐的沙利竇邁（thalidomide），用於治療癌症；在專利的世界中，通常將這種發明稱為「第二醫藥用途」發明。此外，也可以改良既有藥物的給藥方案（每天服藥的次數、劑量）。

以上各種改良，只要能夠符合各國專利法的規範，就有可能取得專利權的保護；這些後續研發不限於研發出API的原廠才能夠進行。

瑞德西韋藥學活性與成分專利現況

瑞德西韋化合物目前已取得美國、歐洲專利局、日本、澳洲等地的專利，專利權期限至少到2035年10月29日，在其它國家（包括中國、加拿大等）的專利正在審查中。而我國智慧財產局去（2019）年12月20日發出臺灣案核准通知，並已排定3月11日發給專利證書。

「抗2019新型冠狀病毒的用途」專利申請

武漢研究所提出的專利申請案，就是屬於上文所說的「第二醫藥用途」發明案，此案目前還在「提出申請」的階段，之後還需要經過程序審查、實體審查，探究請求保護的發明是否符合專利法的各項規範，才有可能取得中國專利。

專利權是一種屬地權，僅能在已取得專利權的國家／區域主張權利。因此武漢研究所表明之後會透過PCT向各國提出專利申請。這些案件同樣要經過各國主管機關依該國專利法規審查，才可能取得專利。

武漢研究所目前只是提出專利「申請」，在沒有取得「專利權」之前，當然沒有權利可以主張，他人也不可能侵權。不過，專利申請案一般會在申請後18個月公開，此後若任何人明知有此一申請卻進行商業利用，專利權人在取得專利權後，可針對「公開後到取得專利前」這段時間所受的損失請求補償。

吉立亞藥廠與武漢研究所間的專利權糾葛

假設吉立亞與武漢研究所各自取得專利權保護，雙方擁有的是什麼權利？兩種權利間又有什麼樣的關係呢？

吉立亞擁有瑞德西韋化合物的專利權，可以防止任何人在未經同意的情形下，製造、使用、販賣或要約販賣〔註一〕瑞德西韋。換句話說，在化合物專利權屆滿前，若武漢科學研究所想要「使用」瑞德西韋治療COVID-19，仍然需要取得吉立亞的同意，否則就會侵害化合物專利權。

另一方面，武漢研究所取得的權利是「防止他人未經同意將瑞德西韋用來治療COVID-19」；因此，若吉立亞想要將此化合物用於治療COVID-19，也需要取得武漢研究所的同意才行。

為了解決雙方都不能應用瑞德西韋來治療COVID-19的困境，可以透過交互授權（cross-licensing）來解套。此外，許多國家也有強制授權（compulsory licensing）〔註二〕的規定，可以處理此一問題。

臨床試驗還沒開始，憑什麼申請專利？

武漢研究所為什麼能夠在臨床試驗開始前就提出「抗2019新型冠狀病毒的用途」的專利申請？

「人體試驗的結果」並非提出專利申請的必要條件。一般來說，只要「藥物研發領域的一般從業人員」在看了申請書中的實驗數據（在活體外使用細胞株或用動物模型做活體實驗皆可）後，能夠「合理預期這藥物有用」或「在不耗費過度心力的情形下透過實驗確認這藥物有用」，這樣的實驗數據，就符合專利法的記載要件規範〔註三〕。在生物醫藥領域，由於技術的不可預測性較高，在申請過程中，常透過提交公開文獻、專家證詞、實驗數據等，來證明記載內容滿足專利法規定。

由於目前看不到專利申請文件的內容，本文以武漢研究所發表的期刊內容進行討論。研究團隊以2019-nCoV感染非洲綠猴腎臟細胞（Vero E6），並分析五種已核准的抗病毒藥物以及兩種廣效抗病毒藥物──瑞德西韋與法匹拉韋（Favipiravir）對受感染細胞的治療效果，實驗結果顯示瑞德西韋與氯喹（chloroquine）在活體外分別可有效控制2019-nCoV感染。

由於Vero E6細胞株是研究病毒感染時常用的細胞株，故研究人員能夠理解此類結果很可能與動物、人體試驗的結果相應。所以，本案提交的活體外實驗結果，應能滿足專利法對專利文件記載內容的要求。

武漢研究所能取得專利嗎？

假設這案件進入實體審查，究竟能不能取得專利保護呢？

專利申請案的技術內容必須具備專利法規定的「新穎性」與「進步性」。新穎性就是在申請前，不得有完全相同的技術；而進步性則是指申請案和先前技術間有足夠的差異，該領域中普通技術人員無法輕易想到這種差異。

身為近年來不斷推出天價藥物的國際藥廠，吉立亞自然不是省油的燈！吉立亞在2016年就針對「冠狀病毒科與沙狀病毒科感染的治療」提出了PCT申請，並已進入美國、中國、加拿大、歐專局等國家／區域進行實體審查。本案在美國有兩件對應申請案，關於沙狀病毒科的治療方法，已取得美國專利，而冠狀病毒科的治療方法剛於2月6日取得主管機關發出的核准通知，可望於近期內獲頒美國專利證書。本案的臺灣對應案因為沒有依規定的時限提起實體審查而被視為撤回，喪失了日後在臺灣取得專利的機會。

吉立亞的這些專利是針對「冠狀病毒科」的病毒，而「2019-nCoV」就是其中一種，兩者是上、下位概念的關係。由於2019-nCoV是在上述申請案提出後才被發現的病毒，因此這個特定的下位概念（2019-nCoV），相較於已公開的上位概念（如冠狀病毒科）具備新穎性。

在進步性方面，已知瑞德西韋是廣效抗病毒藥物，可治療分屬不同科的多種病毒，且吉立亞的專利已明確揭示可將此化合物用於治療冠狀病毒科感染，除非武漢研究所的申請案中有非常突出的實驗結果，能夠證明相關領域的從業人員基於瑞德西韋的已知療效，無法輕易地想到此一用途，否則此申請案取得專利權的難度相當高。

製備瑞德西韋藥物的專利議題

藥品上市前，須向主管機關提交生產與試驗資料以供審查，方能取得藥證。當API受到專利權保護時，製造、使用API會侵害API專利權，但許多國家設有醫藥品研究試驗免責〔註四〕條款，使得專利權的效力不會涵蓋到為了取得藥證所進行的研究、試驗與必要行為。

中國某藥廠於2月11日聲稱已有能力量產原料藥等級的瑞德西韋。假設吉立亞取得了API的中國專利權，且中國藥廠的最終目的是要取得瑞德西韋的藥證，則其產製藥物、進行研究與試驗，受到醫藥品研究試驗免責的保護。然而，取得藥證之後且非基於研究試驗目的所進行的相關行為，若未經專利權人同意，就可能被認定為侵權。

另外，我國中央研究院與國家衛生研究院也在2月20日先後宣布已製備出少量純度達97％的瑞德西韋。由於目前的純度與產量仍無法用於原料藥產製，研究人員需要進一步研究如何優化製程、提升產率與純度，因此目前中央研究院與國衛院製備藥物的行為，屬於我國專利法規定的研究實驗例外〔註五〕，不會侵害原廠的化合物專利。此外，若上述單位的研究開發是以將來自身或交由民間藥廠申請藥證、產製藥物為前提，則相關行為亦受到專利法醫藥品研究試驗免責的保護。

我國在2006年因應禽流感疫情，針對由吉立亞研發、羅氏大藥廠在臺銷售的克流感（Tamiflu），通過強制授權，在一定條件下允許我國自行產製克流感的API奧司他韋（Oseltamivir）。當時為回應羅氏大藥廠對我方自製能力的質疑，也是由國衛院領銜，在短時間內合成純度大於99.96％的奧司他韋。這些舉措迫使羅氏大藥廠承諾提供我國足量的克流感，同時也讓全民理解，即使原廠藥物供應不及，國內也有足夠的藥物可以支應疫情。

瑞德西韋的合成步驟較奧司他韋更為複雜，我國多個學研單位提前啟動產程研發，現階段除了安定民心之外，亦可展現我國的製藥實力，為日後疫情趨嚴預作準備。

結語

專利制度的存在，是為了提升科學技術水準，促進產業發展。因此，不論是最初API的研發，還是新適應症、新劑型、新給藥方案等後續研發成果，都屬於專利法可保護的對象。當這些權利分屬於不同權利人，而導致新技術難以應用時，不論是專利法規或實務面都有不同的手段可以化解；而對於侵害他人權利的人，專利法也提供了救濟的管道。

至於武漢研究所的專利申請，有興趣的人可在三五年後關注一下它在不同國家的審查結果。當然，更希望到那個時候，已經沒有人在乎這個病毒了！

註解
〔註一〕專利法中所謂的「為販賣之要約（offering for sale）」，除了一方提出「要約」（offer）表示想要販賣專利產品外，也包含「要約之引誘」（invitation to make an offer），如於物品上標示售價並陳列於網路、報章雜誌、其它傳播媒體為廣告等，或是基於販賣目的而寄送、廣告、陳列價目表等行為。
〔註二〕見我國專利法第87條第1項、中國專利法第49條。
〔註三〕我國專利法第26條第1項規定：「說明書應明確且充分揭露，使該發明所屬技術領域中具有通常知識者，能瞭解其內容，並可據以實現。」
〔註四〕見我國專利法第60條、中國專利法第69條。
〔註五〕我國專利法第59條第1項第2款規定：「發明專利權之效力，不及於下列各款情事：……二、以研究或實驗為目的實施發明之必要行為。……」

延伸閱讀
1. Manli Wang et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, Cell Research, 2020.
2. 〈我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展〉，中国科学院武汉病毒研究所，2020年2月4日。
3. Michelle L. Holshue et al., First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States.