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CRISPR-Cas9技術是一種源自於細菌免疫系統的基因編輯工具，其中的Cas9則是此系統內重要的酵素，可以藉由嚮導RNA（guide RNA, gRNA）來辨識需要「剪開」的DNA片段。相較於過去多種基因編輯技術，CRISPR-Cas9操作的技術和資金門檻都很低，因此引發基因編輯的研究熱潮。研究CRISPR-Cas9並開發基因編輯技術的道納（Jennifer Doudna）與夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier），也於2020年獲得諾貝爾化學獎。
 
自CRISPR-Cas9基因編輯工具2012年誕生以來，就一直有許多人期待這個強大的工具未來有機會應用於疾病治療。直到今（2023）年11月16日終於出現第一線正式的突破，英國藥品和保健品監管局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA）批准了由福泰製藥（Vertex Pharmaceuticals incorporated）與瑞士－美國跨國生技公司（CRISPR Therapeutics）提出自體細胞療法（exagamglogene autotemcel, exa-cel），商品名為Casgevy的療法有條件上市許可（conditional marketing authorizations, CMAs）〔註〕，以用於治療鐮刀型貧血症（sickle cell disease, SCD）與輸血依賴型的β地中海型貧血（transfusion-dependent beta thalassemia, TDT）。據估計，英國有約2000名患者符合以Casgevy進行治療的資格。除了英國首開先例，美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）與歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）也正在審查Casgevy療法的安全性。
 

〔註〕指適用於滿足有重大醫療需求情況的藥物，如尚無令人滿意的治療方法、嚴重危及生命的疾病，或是該藥物有明顯的治療優勢。在臨床數據資料尚未齊全、但即將收齊的情況下會提供CAM，有效期限為一年可每年續期，須持續接受審查監管。

鐮刀型紅血球疾病與地中海貧血的病因

CRISPR-Cas9作為精準的「基因剪刀」，自然被寄予可用於治療遺傳疾病的厚望。而其中SCD與TDT是目前已知遺傳疾病中研究較為透徹的例子，兩者病因皆是由於血紅素（hemoglobin, Hb）的編碼基因錯誤所造成。血紅素存在於身體的紅血球內負責與氧氣結合、運輸氧氣，當血紅素的蛋白質編碼錯誤就會導致紅血球功能的異常。SCD的異常血紅素會讓紅血細胞變形，猶如「鐮刀狀」且黏附力增加，造成血管堵塞和組織氧氣供應不足，引發患者劇痛、器官損傷與壽命縮短。目前對於SCD的治療主要採取對症療法，唯一的根本治療方式是風險極高的骨髓細胞移植。
 
TDT則是由於基因突變導致血紅素數量下降、紅血球數量減少，並引起疲勞、呼吸短促和心跳不規則等症狀。此疾病的嚴重程度因人而異，有些極端嚴重的患者必須頻繁住院、定期輸血才能維持生命，但仍會衍生許多其他的副作用。與SCD相同，TDT唯一根本的療法是進行骨髓細胞移植。
 

Casgevy療法如何進行治療？

Casgevy療法就是以CRISPR基因編輯工具，修改患者骨髓中製造血液的幹細胞。透過嚮導RNA找到正確的DNA編輯位置，Cas9會切割BCL11a基因，重新開啟胎兒血紅素（fetal hemoglobin, HbF）的製造〔註〕。患者需要經歷與骨髓移植雷同的步驟，以化療殺死骨髓中的幹細胞，再將經基因編輯過後的細胞注入體內。如果基因編輯達到目標、幹細胞也成功存活，這些幹細胞就會取代舊的骨髓，產生含有胎兒血紅素的紅血球，藉此有效增加組織中的氧氣供應，進一步緩解各種貧血與紅血球異常的症狀。
 

〔註〕在出生後，正常的生理反應會藉由BCL11a基因的表現，逐步關閉胎兒血紅素的製造，轉而製造成人的血紅素（adult hemoglobin, HbA）。由於SCD與TDT的基因出現異常的皆是成人血紅素，因此關閉BCL11a的表現並促使細胞產生正常的胎兒血紅素，可達到避免嚴重貧血與需要輸血治療的效果。

 
臨床實驗顯示，Casgevy療法對於SCD和TDT皆有顯著的效果。在SCD的試驗中，能追蹤到的29位參與者中，有28名在治療後至少一年不曾有疼痛發作。在TDT的試驗中，原本幾乎固定每個月輸血一次的患者，在42名受試患者中也有39名在一年內不再需要接受輸血，而另外三人的輸血需求也減少了70%以上。參與者在試驗中出現的副作用包括噁心、疲勞、發燒和感染風險略有增加，但並未發現明顯的安全問題。
 
然而，作為基因編輯技術，CRISPR-Cas9最重大的隱憂在於可能會出現「脫靶」（off-target）修改患者非治療目標的基因，而因此產生未知的副作用。這也是為何有專家主張，對於經過編輯的細胞可進行全基因組定序，進一步了解是否發生脫靶及可能的副作用。
 

未來展望

儘管Casgevy療法目前看來十分有潛力，將可治癒過往束手無策的重度SCD與TDT患者，但考量到成本與技術，此療程恐怕難以快速普及。首先，Casgevy療法本身需要由骨髓取得患者的血液幹細胞，進行基因編輯後再重新注射這些細胞、進行骨髓移植，整個步驟十分繁瑣複雜，並非「即用型」注射或口服藥物即可完成，這種療法目前僅限於發達的醫療體系。其次，與其他基因療法相似，Casgevy療法目前初估每次療程成本約高達200萬美元，恐怕短期內並非多數患者所能負擔。

 
新聞來源
1. Wong, C. (2023 November 16). UK first to approve CRISPR treatment for diseases: what you need to know. Nature. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03590-6
2. Vertex Pharmaceuticals Incorporated. (2023 November 16). Vertex and CRISPR Therapeutics Announce Authorization of the First CRISPR/ Cas9 Gene-Edited Therapy, CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel), by the United Kingdom MHRA for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia Vertex. https://pse.is/5cnjk4