文章專區

2021.06.17作者補充：德國的mRNA疫苗藥廠——CureVac，於6月16日公布COVID-19疫苗的三期試驗數據，保護力僅47％，未達預設的50％最低標準。 但該疫苗（CVnCoV 12 µg）在一期試驗的抗體中和病毒效價，數值和康復者血清相差無幾，皆為113；若以《自然醫學》的研究而言，CureVac的疫苗保護力應介於AZ疫苗和俄國的史普尼克疫苗之間。換言之，CureVac藥廠的實驗結果，說明「抗體中和效價＝真實保護力」論點，仍有待更多的思考。
 

隨著第一批完成試驗的COVID-19疫苗推出與大規模施打，研發進度稍慢的幾組疫苗，卻面臨到難以進行第三期臨床試驗的困境。那麼，在缺乏三期數據的情況下，科學上還有哪些方法能驗證疫苗的保護力嗎？

即便已經有數支COVID-19疫苗開始大量施打，然而這場疫苗研發之戰還未結束，落後的疫苗將何去何從？（CC0）

三期臨床試驗，對疫苗開發而言，是證明疫苗保護力的重要根據。這個階段多為隨機雙盲安慰劑設計（randomised placebo-controlled trials），受試者將分為兩群，一群注射疫苗、另一群注射毫無保護力的物質。受試者所屬的環境中原本即有疫情，因此為潛在有病毒的環境，試驗的重點即在於觀察施打疫苗與否，是否能減少病毒的感染。

目前已執行且取得三期數據的有牛津（AstraZeneca, AZ）、輝瑞－BNT（pfizer-BioNTec）、莫德納（Moderna）、嬌生、科興、諾瓦瓦克斯（Novavax）、國藥等。

今（2021）年5月26日召開會議，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）邀請在疫苗賽道上具備潛力，但尚未進行三期臨床試驗的藥廠們討論「以免疫數值，取代三期臨床試驗」的可行性。

啊，那可以不做三期試驗了嗎？WHY？

為什麼接下來要做三期試驗很難？

COVID-19爆發一年多，疫苗跑道上分成兩群，領先群是已取得三期臨床數據的疫苗，緊接在後的是手握二期試驗成果，但尚未展開三期的疫苗，代表是越南的 Nano Covax、臺灣的高端疫苗等。

然而，在各國紛紛取得領先群的疫苗為民眾接種的現況下，那些尚未進行三期臨床的疫苗有可能面臨「沒地方做三期試驗」的困境。

註：本表為簡列，類似狀態的疫苗在全球約有十數支。資料來源： Dal-Ré et al., 2021; Zmmier et al., The New York Times, 2021.
 

道德面來說，若科學家已擁有已知效力的疫苗，仍讓受試者注射無效果的安慰劑，並持續生活在有風險的疫區，是不仁慈且不道德的 。

在人體試驗中，研究人員必須秉持對受試者的最大利益著想。因此，規畫COVID-19疫苗的三期臨床試驗，若仍讓受試者接受毫無效果的安慰劑，恐招來非議，同時也一定會在輿論或政壇裡引起紛爭。

現實面來說，站在執政者的角度思考。若國內每日新增病例上千、甚至破萬的巨大壓力下，政府肯定迫切期待疫苗援助，而不願允許未知療效的疫苗，對本國人民進行試驗。在此現實考量下，藥廠要尋得「願意接受他國疫苗對本國人民做人體試驗」的國家，將愈發困難。

上述困境，不僅限制了研發較慢的疫苗在他國進行三期臨床的可行性，甚至於在母國亦有所困難。假設藥廠計畫在母國進行三期試驗，若國內無本土疫情，則不可能進行；若國內有本土疫情，輿論壓力也會壓縮可行性空間，產生「怎麼可以用本國人民當小白鼠？」及「我們需要疫苗，越快越好！」的矛盾壓力。

新疫苗還是要研發，效用該怎麼證明？

然而，許多仍在研發的疫苗在實務抗疫策略上，有其重要性。因為這些步伐較慢的疫苗，在技術層面上，有可能更適合中、小型國家生產（不是每個國家都能研發mRNA疫苗這種高超技術的疫苗），成本更低廉（國家的預算都有上限）、更適合運輸等。

由於COVID-19已經完全地深入人類社會，在可見的未來裡，社區爆發群聚感染將成常態。因此「每個人都要接種COVID-19疫苗」不應是期許，而是一種要求。那麼，如何讓這些難以進行三期試驗的疫苗能完成驗證？科學上，有沒有可能「不做隨機雙盲安慰劑的三期試驗」，也能證明疫苗足夠有效呢？

疫苗效用隨機分組試驗

首先，一個做法是考慮採用疫苗效用隨機分組試驗，也就是將「試驗國已授權」和「候選疫苗」的pk。

以臺灣為例，可將受試者隨機分為「AZ疫苗」和「候選疫苗」兩組，以雙盲的方式給予疫苗，在足夠長的時間下、整體感染者累積至目標值後，再解盲確認AZ疫苗和候選疫苗的保護力比較，進而推斷候選疫苗的能力。

為了確保受試者的最大利益，在試驗中期、初步證明候選疫苗效力後，就應讓全體受試者都接受有效的疫苗（若候選疫苗無效，則須讓「候選疫苗組」受試者追加接種「試驗國已授權」的疫苗；若有效，則無須追加），以降低受試者因臨床試驗遭受損害的程度。

此設計的優點，是在保護受試者權益和評估疫苗效力之間，取得妥適的平衡；不會有人因安慰劑而受害。然而，該設計的缺點是需龐大的受試者人數，可能數千或萬人，而需數月到數年的試驗時間成本也是令人卻步的門檻。

免疫橋接研究

另外一個做法，是針對疫苗引起的免疫反應進行驗證，也就是免疫橋接研究（immuno bridging study）。

要以免疫橋接研究的結果來判斷疫苗的效用，科學家必須先取得共識，確認某種免疫反應，可有效保護人類抵禦COVID-19感染；再透過研究「普遍已認證」的疫苗們，所產生的免疫反應，建立、換算出標準值。

若「候選疫苗」的免疫反應不弱於（non-inferiority immunogenicity trials）被認定的標準值，則可推斷該候選疫苗擁有合格的保護力。

此設計的優點，是不用進行耗時的三期試驗，僅需研究、定量二期試驗受試者體內的免疫反應。不僅節省了大量的時間、金錢的花費，同時也為後續的COVID-19疫苗建立了可信賴的標準。

然而，該設計的缺點是科學家必須取得共識，何種免疫反應能代表COVID-19的免疫力？

免疫橋接研究初步探索成果

首先要解決的問題是，能否以初始抗體強度，預測疫苗保護力？

《自然醫學》（Nature Medicine）在5月下旬發表了一篇論文，研究團隊研究7種COVID-19疫苗的接種者及康復者體內的抗體，了解其對病毒的中和能力，試圖找出足以代表疫苗保護力的免疫反應。

研究團隊參考、模仿人類較熟知的疾病——流行性感冒，透過過往已建立的數學模型，加上目前資料較充分的COVID-19疫苗臨床數據，得出一個相關預測模型，繪製出圖一。該圖之Y軸為疫苗的真實世界保護率，而X軸是疫苗在接種者體內產生的抗體強度〔註一〕。

圖一：疫苗在一或二期臨床試驗中，產生之抗體對於中和原始株病毒的強度（設康復者血清抗體強度為1），和其疫苗在三期試驗中表現之保護力的比較。資料來源： Khoury et al., 2021.

圖上，紅色實線是團隊模擬後的模型，橘紅底範圍是該模型的95％信心區間範圍。該模型預測的能力似乎相當不錯；換言之，由一、二期試驗的血清抗體強度數據，該模型就能預測疫苗在三期試驗的整體保護力。

舉例來說，以該模型計算，若候選疫苗接種者抗體強度達康復者的20.2％水準，那麼就可預測該疫苗在真實世界的保護力可達50％。

而團隊利用該模型推算另一支印度的去活性病毒疫苗Covaxin，該疫苗的抗體強度為康復者的79.2％，模型推測真實保護力為79.6％（95％信心區間為76.2～83.0％），而新聞稿的三期試驗保護力是80.6％。高度吻合的數據顯示該模型有良好的預測價值。

換言之，僅完成二期試驗的疫苗，未來有機會應用該數學模型，預測自家疫苗的真實世界保護力。

其次，打了疫苗，可以有多久的保護力呢？要回答這個問題，科學家也嘗試以初始抗體強度，預測保護力衰退速度。前述的團隊也透過康復者抗體的衰退資料（康復者痊癒後250天的數據顯示，抗體中和病毒強度衰退的半衰期約108天），推測出疫苗初始保護力和衰退的速度。

如圖二，若疫苗的初始保護力約50％（如：中國科興疫苗），大約半年後，保護力將僅剩兩成。若接種AZ疫苗（初始保護力約70％），則半年後的保護力降至約四成多。若接種初始保護力約95％的疫苗（如：莫德納），則半年後保護力可能仍超過八成〔註二〕。

此衰退的模型，也將有助於推估「何時要補打？」，藉此和民眾宣導COVID-19疫苗的接種頻率，以決定採購、衛教宣導等政策。

圖二：以康復者血清抗體衰退速度（前250天之數據發現，中和病毒的效價半衰期約108天），推算疫苗接種後保護力衰退速度，可用於推測補打頻率。資料來源：From: Khoury et al., 2021.

最後，面對病毒新變異株的威脅，是否能透過數據了解到疫苗的保護力呢？研究團隊也嘗試透過抗體中和數據，來預測對病毒新變異株的保護力。

依該模型計算，若實驗室發現某疫苗接種者的抗體，中和新變異株的效力降低5倍，那麼可利用模型換算出對應結果：若疫苗原始保護力為95％，則對抗變異株的保護力將稍降至77％；若原始保護力為70％，則對變異株保護力將驟降至32％；若原始保護力為50％，則對變異株的保護力將剩不到10％。

圖三：以模型推算，若疫苗產生之抗體中和新變異株病毒的效力降至2、或5、或10倍時，疫苗原始的保護力與新變異株的保護力對比。資料來源：Khoury et al., 2021.

可以只看抗體預測疫苗保護力嗎？

關於這一點，科學界尚在討論中。

儘管《自然醫學》上的模型相當吸引人，並且推算印度Covaxin疫苗的結果也相當精準，但科學家目前對於免疫橋接研究仍未達成共識。

最大的障礙和擔憂，是「什麼免疫反應才足以代表疫苗保護力？」抗體是夠好的標誌嗎？

在回答這個問題前，讓我們看看另一個呼吸道融合病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）疫苗的困境。

RSV是流行於全球的呼吸道病毒。在美國，每年至少十萬人因RSV病毒而住院，它主要感染嬰兒和老年人；重症的年長者甚至有5％的死亡機率。該病毒已經被發現了超過半世紀，儘管它的危害龐大，但科學家始終無法研發出成功的疫苗。甚至曾發生在三期試驗中，疫苗接種者產生致命副作用，導致重症、死亡的慘痛經驗。

最關鍵的原因之一，就是科學界尚無法完全掌握「什麼免疫反應才足以代表疫苗保護力？」這個問題。在RSV的案例中，儘管研究發現，呼吸道黏膜上的IgA抗體能抵禦RSV，但這仍無法保證接種實驗疫苗的受試者，就不會被RSV感染 。換言之，在不清楚何種免疫反應，才能代表疫苗保護力的情況下，藥廠被迫只能使用試誤法，甚至只能招募受試者做攻毒試驗（可控的情況下，自願感染病毒）。

而《自然醫學》研究中，團隊之所以選流行性感冒為模型建構的參考，是因為人類對該疾病擁有足夠的認知。多年的流感大流行累積了豐富的數據，並且也有攻毒試驗留下豐富的資料。透過前人對流感的研究，科學界對於「什麼免疫反應才足以代表流感疫苗的保護力」，已有了較一致的定論〔註三〕。

但COVID-19才出現一年多，人類對它仍非常陌生。在缺乏充足的研究之下，對於「血清抗體中和病毒的強度 = 疫苗保護力」這件事，沒有十足的把握。而美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）亦在五月發布通知，告知民眾，政府目前不建議用抗體篩檢結果，做為個人免疫力的判斷，也表示了現在科學界對於「抗體 = 保護力」此事，仍有疑慮和討論的空間。

德國的mRNA疫苗藥廠——CureVac，於6月16日公布COVID-19疫苗的三期試驗數據，保護力僅47％，未達預設的50％最低標準。 但該疫苗（CVnCoV 12 µg）在一期試驗的抗體中和病毒效價，數值和康復者血清相差無幾，皆為113；若以《自然醫學》的研究而言，CureVac的疫苗保護力應介於AZ疫苗和俄國的史普尼克疫苗之間。換言之，CureVac藥廠的實驗結果，說明「抗體中和效價＝真實保護力」論點，仍有待更多的思考。

三期臨床試驗，和一、二期有個最大的不同，在於會讓接種者實際遇到病毒。

在疫苗史上，曾有少見但令人怵目驚心的致命副作用，如：「抗體依賴性免疫加強反應」（antibody-dependent enhancement, ADE）。指人體雖然對該病毒產生抗體，但抗體無法有效中和後續入侵的病毒，反而使病毒感染細胞的效率增加、引發重症，最著名的例子是登革熱。登革熱有四種血清型，感染某種血清型的登革熱且痊癒後，體內抗體非但不能抵禦其他血清型病毒，反而更容易引起重症。

而呼吸道疾病的疫苗還有另一項需注意之處：若疫苗活化的免疫反應，偏向增加 IL-5 等發炎物質、活化嗜酸性白血球（eosinophil）的T_H2反應，則可能在遭遇真正的病毒時，在肺部誘發嚴重的發炎反應，讓大量白血球浸潤在肺臟，引起肺臟損傷。上述兩種疫苗的副作用，都曾引發重症、致死的案例。觀古鑑今，我們應該審慎考量。

COVID-19的免疫橋接研究是科學家必須要透徹搞清楚的課題，因為COVID-19早已深入人類的社會、絕不可能根除。理想的情況下，每個人都應該要接種COVID-19疫苗，以保護脆弱族群（如：年長者、孕婦）。但許多仍在發展中的疫苗，已遭遇三期試驗的實作困境。我們只能期待科學界在效益和風險之間，用證據和研究思辨和討論，早日解開COVID-19更多的謎題吧。

保持冷靜，繼續前進。
Keep Calm and Carry On.