Author 作者
蔣維倫／泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。
2019 冠狀病毒疾病（COVID-19）席捲全球，其疫苗被視為拯救人類脫離瘟疫的最終武器。疫情爆發將近一週年時，美國生技大廠輝瑞（Pfizer）和莫德納（Moderna），以及英國牛津大學所開發的疫苗，分別提交了數萬人的臨床實驗報告，進而獲得緊急使用許可。
然而，它們的保護力如何？真的安全嗎？本文透過解讀正式發布於同儕審核的論文和政府公開資料，簡要介紹這三支疫苗的實驗設計、保護力與安全性。
在 COVID-19 疫苗中，領跑的輝瑞和莫德納，所提出的疫苗在動物實驗、一期安全性臨床實驗，都展現了令人欣喜的安全性、抗體濃度和免疫型態。而緊追領先群的是英國牛津大學所開發的「牛津疫苗」。透過改造黑猩猩的腺病毒 ChAdOx1，使其無法在自然環境下複製，並使其病毒表現嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）的棘醣蛋白（spike glycoprotein）。
輝瑞和莫德納兩支疫苗迅速展開三期臨床試驗，在收集了至少兩個月的安全性結果後，向美國食品藥品監督管理局（US. Food and Drug Administration, FDA）提交緊急使用許可。美國 FDA 以前所未見的透明度──委員會以直播討論、記名投票，報告全文上網。會後，美國 FDA 隨即分別通過它們的緊急使用許可。
牛津疫苗亦在去（2020）年於英國、巴西展開了三期臨床試驗，並和英國政府合作，為節省文書行政耗時，以滾動式（定期提交、更新試驗數據）審查的方式，快速地在 12 月 30 日通過牛津疫苗的使用，成為英國第 2 支被許可使用的 COVID-19 疫苗（在英國，首支通過緊急使用的疫苗為輝瑞疫苗）。
本文整理輝瑞、莫德納提交予美國 FDA 的資料；兩支疫苗在《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine, NEJM）經同儕審核的論文；牛津大學提交予英國藥品和醫療產品監管署（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA）的資料；以及牛津疫苗在《柳葉刀》（The Lancet）經同儕審核的論文，以簡要地介紹這三支疫苗的安全性和保護力。
綜合來說，輝瑞、莫德納（九成以上）和牛津疫苗（七成以上）的保護力，都遠高於世界衛生組織等對疫苗要求的 50%保護力，同時其不良反應也皆在可接受的範圍內。
而我個人認為，本次 COVID-19 疫苗開發，最大的驚豔之處不在科學層面，而是在「文化」上的變革，美國 FDA 展現了前所未有的透明度：直播、記名投票、報告全文上網，以及英國 MHRA 的滾動式審查。這些改變，都解開了以往制度對疫苗審查的侷限，讓未來的新疫苗、新藥，將會有更強大的靈活度和機會站上舞台、持續拯救我們的生命。
＊不良事件定義：指注射安慰劑或疫苗後，產生的「任何」健康問題。其中包含可能確實由注射引起（如：注射部位疼痛）；可能由疫苗成分引起（如：過敏）；也會包含可能與注射無關，單純巧合事件（如：自殺）。由於醫療事件中，釐清因果非常複雜，因此不應將所有事件都歸咎於疫苗；但同時也應鼓勵醫護、民眾回報任何不良事件，以獲得更多的可能性。
輝瑞疫苗
輝瑞疫苗需施打兩劑，間隔為 21 天。優勢在於整體保護力約 95.0％（95％信賴區間下，疫苗保護力落在 90.3～97.6％），同時具備防止感染後惡化成重症的潛力，且鮮少嚴重不良事件。其弱勢處為其保存環境要求較高，需冷藏於低溫 -60℃～-80℃ 。
疫苗內容與劑型設計
每劑 0.3mL、內含 30μg 的 mRNA 疫苗；施打於三角肌（上臂與肩部連結的肌肉）。保存於 -60℃ ~ -80℃，解凍後以 1.8 mL 的 0.9％氯化鈉（NaCl）溶液稀釋，此時為 5 劑（每劑 0.3 mL）之量。稀釋後可保存於 2℃～25℃，並在 6 小時內施打完畢。
保護效力簡述
整體保護力約 95.0％，95％信賴區間下，疫苗保護力落在 90.3～97.6％ ，同時數據顯示，疫苗的保護力約在施打第一劑後第 12 天開始展現。非常重要的是，試驗中發生的 10 例 COVID-19 重症，有 9 例在安慰劑組，暗示了此疫苗不僅有高度保護力，更可能具有預防惡化成重症的效果。
高齡者（65歲以上）的保護力約 94.7％；若針對罹患慢性病、肥胖者的保護力達 95.3％。
須注意的是，輝瑞疫苗在呈報美國 FDA 的報告中，敘明現有試驗結果，無法支持只打單劑的保護效果。換言之，輝瑞官方不建議僅施打單劑，切勿相信網路謠言。
疫苗試驗設計
接受第二劑後第 7 天起，觀察受試者是否感染 COVID-19、各種不良反應等；接受實驗者預計追蹤兩年以上。受試者為 16 歲以上，不含孕婦／準備懷孕者，共 37706 人（因受試者會中途退出、因故被排除等，故最初接受人數至最終試驗人數之間，將有部分落差）；亞裔 4.3％（1608人），多國多中心（152個中心）試驗。
安慰劑組將施打生理食鹽水。施打疫苗組和安慰劑組比例經過設計和調整，在各個亞組（如：不同年齡、種族與性別等）裡，皆達到疫苗組：安慰劑組為 1：1 的人數比例。
試驗的追蹤至少 2 個月以上。換言之，現有成果顯示的保護力和安全性皆為短期數據。
＊此處須注意：感染 COVID-19 的定義為出現症狀，如：發燒、發冷與嘔吐等，同時合併核酸檢驗陽性。換言之，若是未出現症狀，則可能不會被計入此臨床試驗中的感染。
不良事件簡述
整體而言，鮮少嚴重不良事件發生。沒有與注射或疫苗相關的死亡案例。
近兩萬名接受疫苗者中，出現四例被認為可能和疫苗相關的嚴重不良事件，分別為：肩部傷害（shoulder injury）、右腋淋巴結腫大（right axillary lymphadenopathy）、陣發性心律不整（paroxysmal ventricular arrhythmia）與右腿感覺異常（right leg paresthesiab） ［註一］。
注射後感受到不良反應是常見且普遍的。最常見的是注射部位疼痛（84.1％）、疲倦（62.9％）、頭痛（55.1％）、肌肉痛（38.3％）、發冷（31.9％）、關節痛（23.6％）和發燒（14.2％）。
疫苗組和安慰劑組之間的不良事件比例，疫苗組回報之比例多半較高。年輕的受試者（小於55歲）產生不良事件之比例，較年長者高。第二劑產生不良事件之比例，較第一劑高。
換言之，可能人體對疫苗內容物產生反應，因此疫苗組有較高的不良事件比例。可能年輕人的免疫系統較活躍，故不良事件的比例較高。可能疫苗刺激白血球、進而發揮免疫作用，使第二劑的不良事件比例較高。
局部性不良事件中，疫苗組回報的比例較高；通常在 1～2 天內會緩解；沒有最嚴重等級（第4級）事件發生。注射部位疼痛是最常見的事件，年輕人回報的比例通常較年長者高，第一劑時是 83％（年輕人）：71％（年長者）；第二劑時是 78％（年輕人）：66％（年長者）。
全身性不良事件中，通常疫苗組回報的比例較高。通常會維持 1～2 天，鮮少出現最嚴重等級（第 4 級）事件。第二劑的反應比例較第一劑高；年輕人回報的比例、嚴重度通常較年長者高。疲倦和頭痛是最常見的事件，須注意安慰劑組中，亦有相當比例表達疲倦和頭痛。
在此疫苗試驗期間有 6 例死亡，被認為和試驗無關。安慰劑組 4 例（心肌梗塞、出血性中風等），疫苗組 2 例（心臟驟停、動脈硬化）。
莫德納疫苗
莫德納疫苗需施打兩劑，間隔為 28 天。優勢在於整體保護力約 94.1％（95％信賴區間下，疫苗保護力落在 89.3～96.8％），同時具備防止感染後惡化成重症的潛力，且顯少嚴重不良事件。其弱勢處為其保存環境要求較高，需冷藏於低溫 -25℃～ -15℃。
疫苗內容與劑型設計
每劑 0.5mL、內含 100μg 的 mRNA 疫苗；施打於三角肌（上臂與肩部連結的肌肉）。保存於 -25℃～-15℃，解凍後為 10 劑（每劑 0.5 mL）的量。解凍後可保存於 2℃～8℃ 約 30 天。未開封可在 8℃～25℃下保存約 12 小時。開封後，應保存在 2℃～25℃環境，並在開封後 6 小時後拋棄。
保護效力簡述
整體保護力約 94.1％，95％信賴區間下，疫苗保護力落在 89.3～96.8％，同時數據顯示，疫苗的保護力約在施打第一劑後第 14 天開始展現。非常重要的是，試驗中發生的 30 例 COVID-19 重症全都在安慰劑組，暗示了此疫苗不僅有高度保護力，更可能具有預防惡化成重症的效果。
高齡者（65 歲以上）的保護力約 94.7％；若針對罹患慢性病、肥胖者的保護力達 90.9％。
疫苗試驗設計
疫苗試驗施打和追蹤方面，接受第二劑後第 14 天起，觀察受試者是否感染 COVID-19、各種不良反應等；接受實驗者預計追蹤兩年以上。
受試者要求為 18 歲以上成人，不含孕婦／準備懷孕者，共 30351 人（因受試者會中途退出、因故被排除等，故最初接受人數至最終試驗人數之間，將有部分落差）；亞裔4.6％（1382人），單國多中心（99個中心）試驗。
安慰劑組將施打生理食鹽水。施打疫苗組和安慰劑組比例經過設計和調整，在各個亞組（如：不同年齡、種族與性別等）裡，皆達到疫苗組：安慰劑組為 1：1 的人數比例。
試驗的追蹤至少 2 個月以上。換言之，現有成果顯示的保護力和安全性皆為短期數據。
不良事件簡述
整體而言，鮮少嚴重不良事件發生，且疫苗組和安慰劑組的比例相似，亦即沒有證據顯示疫苗會導致嚴重的不良事件［註二］。最常見的是注射部位疼痛（88.2％）、疲倦（65.3％）、頭痛（58.6％）、肌肉痛（58.0％）、發冷（44.2％）、關節痛（42.8％）、噁心或嘔吐（19.0％）。
疫苗組和安慰劑組之間的不良事件比例，疫苗組回報的比例多半較高。年輕的受試者（18～65歲間）產生不良事件的比例，較年長者（大於65歲）高。第二劑產生不良事件的比例，較第一劑高。換言之，可能人體對疫苗內容物產生反應，因此疫苗組有較高的不良事件比例；可能年輕人的免疫系統較活躍，故不良事件的比例較高；可能疫苗刺激白血球、進而發揮免疫作用，使第二劑的不良事件比例較高。
局部性不良事件中，疫苗組回報的比例較高，第一劑的比例是疫苗組 84.2％：安慰劑組 19.8％；第二劑是疫苗組 88.6％：安慰劑組 18.8％。通常持續 2～3 天左右 ，注射部位疼痛是最常見的事件。年輕人回報的比例通常較年長者高。
全身性不良事件，通常會持續 2～3 天左右。而相較於安慰劑組，疫苗組回報的比例較高。兩劑之間的比較，第二劑回報的不良事件比例，亦比第一劑高且嚴重程度增加。年輕人回報的比例通常較年長者高。
除此之外，較嚴重的案例則為神經麻痺，試驗期間出現4例貝爾氏麻痺（Bell’s palsy）。安慰劑組 1 例，疫苗組 3 例。試驗期間 5 例死亡。安慰劑組 3 例，包括：心臟驟停、腹腔穿孔、白血症合併瀰漫性水泡性疹（chronic lymphocytic leukemia and diffuse bullous rash），疫苗組 2 例（心臟驟停、自殺）。
表一：輝瑞與莫德納疫苗三期臨床試驗設計列表
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輝瑞
- 整體受試者：37706
- 亞裔：1608 (4.3％)
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莫德納
- 整體受試者：30351
- 亞裔：1382 (4.6％)
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| 安慰劑組 |
疫苗組 |
安慰劑組 |
疫苗組 |
| 整組人數 |
17411 |
17511 |
14073 |
14134 |
| 65歲以上人數 |
3880 |
3848 |
3552 |
3583 |
| 慢性病、肥胖等高風險族群人數 |
8029 |
8030 |
3167 |
3206 |
| ＊因部分受試者會離開實驗，故整體人數和各組人數總和會有些許落差 |
表二：輝瑞、莫德納疫苗三期臨床試驗保護力列表
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輝瑞
- 整體受試者：37706
- 亞裔：1608（4.3％）
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莫德納
- 整體受試者：30351
- 亞裔：1382（4.6％）
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| 安慰劑組 |
疫苗組 |
保護力 |
安慰劑組 |
疫苗組 |
保護力 |
| 受試者 |
17411 |
17511 |
95.0％
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14073 |
14134 |
94.1％
|
| 感染人數 |
162 |
8 |
185 |
11 |
| 感染且惡化成重症人數 |
9 |
1 |
30 |
0 |
| 65歲以上人數 |
3880 |
3848 |
94.7％ |
3552 |
3583 |
86.4％ |
| 感染人數 |
19 |
1 |
29 |
4 |
| 慢性病等高風險族群人數 |
8029 |
8030 |
95.3％ |
3167 |
3206 |
90.9％ |
| 感染人數 |
86 |
4 |
43 |
4 |
＊因部分受試者會離開實驗，故整體人數和各組人數總和會有些許落差
＊輝瑞疫苗呈報給US FDA的報告中，對亞裔族群的保護力數據，因人數過少，個人不建議參考；莫德納疫苗缺少對亞裔族群的保護力數據。須注意此兩款疫苗對亞裔族群保護力數據的缺少，極可能是因為實驗設計受限，而非疫苗對亞裔族群缺乏保護力 |
牛津疫苗
臨床試驗裡，牛津疫苗需施打兩劑，間隔為 28 天。優勢在於整體保護力約 70.4％（95％信賴區間下，疫苗保護力落在 54.8～80.6％），保存環境為 2℃～8℃。缺點是臨床實驗參與人數較少，且臨床設計中途改變，每組保護力的信賴區間範圍極大，在大規模施打後，保護力有可能不如民眾預期。
疫苗內容與劑型設計
每劑內含 3.5～6.5*1010 病毒顆粒／0.5 mL。疫苗須保存於 2℃～8℃。出產兩種包裝，分別為 8 劑／4 mL和 10劑／5mL兩種。開封後需保存在 2℃～25℃環境，並在 6 小時內施打完畢。
保護效力簡述
整體保護力約 70.4％，95％信賴區間下，疫苗保護力落在 54.8～80.6％，同時數據顯示，疫苗的保護力約在施打第一劑後第 21 天開始展現。
患高風險疾病者（肥胖，BMI≧30 kg/m2、慢性病患者）保護力約 73.4％，95％信賴區間下，疫苗保護力落在 48.5～84.2％ 。但針對高齡者（大於 65 歲）的保護力，因受試條件和人數受限，無法提供保護力評估的結論。而在牛津疫苗是否能防止疾病惡化成重症的能力上，同樣由於受試條件和人數受限，無法提供保護力評估的結論。
而需要注意的是，與另外兩支 mRNA 疫苗相比，由於牛津疫苗的參與人數少很多，因此牛津疫苗保護力的信賴區間非常大。若未來實行大規模施打，牛津疫苗的保護力是否仍為七成？目前依舊是個很大的問號。
疫苗試驗設計
施打和追蹤方面，在接受第二劑後第 15 天起，觀察受試者是否感染 COVID-19，以及各種不良反應等。此處須注意，由於牛津疫苗跨國進行實驗，而感染 COVID-19 的定義在各國間稍有不同；部分英國受試者同步監測無症狀感染，因此可將無症狀感染納入實驗結果；巴西受試者則缺乏無症狀感染的監控。也就是英國組可監測到的潛在感染者較多，巴西組無法發現無症狀感染者。
受試者為 18 歲以上成人，共 21752 人（因受試者會中途退出、因故被排除等，故最初接受人數至最終試驗人數之間，將有部分落差），以多國多中心進行試驗。
另外特別需注意，在試驗中因分析技術上的失誤，使部分受試者（1367人）施打了較低劑量（2.2*1010病毒顆粒）的第一劑，因此修改了臨床試驗內容。而此低劑量受試者，僅有青壯年族群（18～55歲），因此在討論結果時，需考慮此變數。
同時因在試驗的過程中，修訂部分臨床試驗內容（如：追加第二劑），在製造、配送上無法完全配合原始兩劑間隔28天的設計。
因此多數受試者的兩劑之間，皆大於 28 天：
- 英國組（COV002）低劑量組：2741 名受試者（疫苗組+安慰劑組）裡，有 1459 人兩劑間的施打間隔達 12 週（中位數為 84 天）
- 英國組（COV002）標準劑量組：兩劑之間的施打間隔為 50～86 天
- 巴西組（COV003）：4088 名受試者（疫苗組+安慰劑組）裡，有 2493 人兩劑之間的施打間隔達 6 週（32～58天）
而在安慰劑的設計上，各國的受試者間亦稍有差異，英國組施打腦膜炎球菌疫苗；而巴西組施打腦膜炎球菌疫苗或生理食鹽水。
不良事件簡述
局部性不良事件中，疫苗組回報的比例較高，第一劑的比例是疫苗組 83.6％：安慰劑組 67.5％；第二劑是疫苗組 61.7％：安慰劑組 47.3％。大約有 10％接種疫苗的民眾，發生等級 3（嚴重，但未達需住院或急診狀態）的不良反應。注射部位疼痛是最常見的事件。
全身性不良事件中，疫苗組回報的比例較高，疲勞（53％）、頭痛（53％）是最常見的事件。大約有8％接種疫苗的民眾，發生等級 3 的不良反應。
試驗期間 4 例死亡，其中安慰劑組 3 例，均和疫苗無關（交通意外、謀殺、鈍器外傷、肺炎）。
表三：牛津疫苗兩劑間不同施打間隔的人數和比例
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受試人數（％） |
| 疫苗組 |
安慰劑組 |
兩
劑
間
隔
時
間 |
小於 6 週 |
1702（29.3） |
1698（29.1） |
| 6～8 週 |
568（9.8） |
527（9.0） |
| 9～11 週 |
1444（24.9） |
1488（25.5） |
| 大於 12 週 |
2093（36.0） |
2116（36.3） |
表四：牛津疫苗三期臨床試驗保護力列表
| |
安慰劑組 |
疫苗組 |
保護力 |
| 受試者 |
5829 |
5807 |
70.4％ |
| 感染人數（不含無症狀者） |
101 |
30 |
＊整體受試者：11636 人，亞裔約佔 4％；患高風險疾病者（如：慢性病、肥胖）約 36％
＊在牛津大學提交予的資料中提及，第一劑之保護力可維持至 12 週。但個人認為此項結論仍待澄清，原因在於：若要證明牛津疫苗的保護力達 12 週，則應有接種一劑、超過 12 週後出現多名受試者被感染，因此證實第一劑的保護力約達 12 週。然而報告中缺乏此份資料，因此我個人認為現有數據並不支持一劑的牛津疫苗保護力可達 12 週的說法。更像是因為製程不及、無奈之下得到的結論。 |
表五：三種疫苗受試者人數、保護力、信賴區間比較
|
總受試者人數 |
疫苗保護力 |
信賴區間 |
| 輝瑞疫苗 |
34922 |
95.0％ |
90.3～97.6％ |
| 莫德納疫苗 |
28207 |
94.1％ |
89.3～96.8％ |
| 牛津疫苗 |
11656 |
70.4％ |
54.8～80.6％ |
作者後記
截至今（2021）年 1 月 6 日美國疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）發布的《發病率和死亡率每週報告》（Morbidity and Mortality Weekly Report）和 CDC 電話記錄指出，施打了近 190 萬劑的輝瑞疫苗，發生 21 例過敏反應，比例約為 11.1 例／每百萬劑（21 例／1,893,360 劑）；較現行流感疫苗的 1.3例／每百萬劑高。
而此 21 例中，其中 17 人曾有藥物、食物及昆蟲叮咬等過敏史。在接受腎上腺素與住院等治療後，可追蹤的 20 例皆已康復出院。
針對施打疫苗的注意事項，CDC 提供了下述建議：
- 給民眾：打疫苗後，請觀察 30 分鐘。若離院後出現過敏，立即就醫。
- 給醫院：確保院內有藥物和器材可控制過敏，如：腎上腺素。確保醫護同仁具備辨識過敏反應的能力。
在此疫情之下，進步的不僅是科學；美國 FDA 的透明、公開，更是值得我們學習的科學文化。唯有透明公開，才能讓科學進步。另外需注意的是，儘管輝瑞、莫德納疫苗展現了極佳的成效，但在大規模施打下，罕見的嚴重不良反應、過敏反應勢必將出現。如何和民眾良好溝通？將是政府相關單位無可避免的課題。
［註一］輝瑞呈報予 FDA 文件中記載僅 3 名，NEJM 資料中人數較多，本文採用人數較多之報告。
［註二］莫德納於 NEJM 的論文數據較新，故本文採用 NEJM 論文資料。
輝瑞疫苗內容物
■ 白至灰白色、無菌、不含防腐劑之冷凍懸浮液體
■ 修飾過的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的棘醣蛋白（viral spike glycoprotein）的 mRNA
■ 脂質（lipids ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate), 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, and cholesterol)）
■ 氯化鈉（NaCl）、氯化鉀（KCl）、磷酸二氫鉀（KH2PO4 / monobasic potassium phosphate）、二水合磷酸氫鈉（Na2HPO4·2H2O / dibasic sodium phosphate dihydrate）、糖（sucrose）
莫德納疫苗內容物
■ 白至灰白色、無菌、不含防腐劑之冷凍懸浮液體
■ 修飾過的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的棘醣蛋白（viral spike glycoprotein）的 mRNA
■ 脂質（lipids (SM-102, 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 [PEG2000-DMG], cholesterol, and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine [DSPC])）
■ Tromethamine, tromethamine hydrochloride、醋酸（acetic acid）、醋酸納（sodium acetate）、糖（sucrose）
牛津疫苗內容物
■ 每劑內含 3.5～6.5*1010病毒顆粒／0.5 mL
■ L-histidine, L-histidine hydrochloride monohydrate, magnesium chloride hexahydrate, polysorbate 80, 酒精（ethanol）, 糖（sucrose）, 氯化鈉（NaCl）, disodium edetate dehydrate
延伸閱讀