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2021-03-16打破過去認知!大腦也受免疫系統監控? 471 期

Author 作者 編譯|劉姿婷。
過去認為,中樞神經系統與免疫系統各司其職,功能互不干涉。中樞神經系統在血腦屏障(bloodbrain barrier, BBB)的屏蔽之下,一直被認為是一個免疫豁免(immune privilege)的區域,意指不受免疫系統管轄,抗原無法被免疫細胞辨識,因而無法啟動免疫反應。然而,許多神經與精神疾病,如阿茲海默症、多發性硬化症、自閉症、思覺失調症等,都與中樞神經系統的發炎反應有關,也有越來越多研究指出,免疫系統在中樞神經的發育與功能上扮演著重要角色。不過,周邊的免疫細胞如何偵測到中樞神經的發炎訊號,一直是個謎。

華盛頓大學基普尼斯(Jonathan Kipnis)的研究團隊,於2015年首度以影像技術證實了腦膜淋巴管(meningeal lymphatics)的存在,它可將管腔中的淋巴液引流至頸部淋巴結,使淋巴液中的抗原得以被淋巴細胞,如T細胞所辨識,因而啟動後天免疫反應(adaptive immunity)。腦膜淋巴管的存在,暗示著中樞神經系統可能透過此構造與免疫系統產生聯繫,此發現挑戰了中樞神經系統為免疫豁免區的傳統理論。而今(2021)年,基普尼斯的研究團隊證實免疫系統藉由硬腦膜竇(dura sinus,分布於硬腦膜的靜脈匯流處),持續監控著中樞神經系統內部發生的事,此重大發現發表在《細胞》(Cell)期刊 。

研究團隊先前已證實腦脊髓液的流動,可將中樞神經系統中的抗原物質帶到硬腦膜。在此篇研究中,藉由單細胞RNA定序技術(single-cell RNA sequencing),分別繪製出年輕與老化的腦實質組織(parenchyma)與硬腦膜(dura)的細胞與分子圖譜。結果指出,兩者無論在細胞類型或基因表現的層次上,都有著很大的差異。硬腦膜內皮細胞缺乏緊密連接(tight junction)相關蛋白的表現,此特性有利於液體濾出與物質通透,另外還有表現細胞黏附分子(adhesion molecules),此特性有利於免疫細胞的附著。 

研究團隊進一步透過異種共生技術(parabiosis)結合活體影像技術,證實在體內循環的T細胞,藉由硬腦膜竇的構造, 可附著(adhere)且浸潤(infiltrate)硬腦膜,且此現象在老化時會更為明顯。單細胞RNA定序技術的結果也指出,幾乎所有的硬腦膜基質細胞均有表現趨化因子CXCL12,可吸引T細胞表面受體CXCR4,此有利於吸引T細胞至硬腦膜附著與滯留。而隨著腦脊髓液流動到硬腦膜的抗原物質,可被位於硬腦膜竇的抗原呈現細胞(antigen-presenting cell)捕捉,進一步呈現給巡邏的T細胞。

此發現闡述了免疫系統如何監控中樞神經系統,其中突顯了硬腦膜竇作為神經免疫交界處的重要角色。此外,多發性硬化症疾病動物模式的結果顯示,這種T細胞累積於硬腦膜竇的反應會明顯增強。有鑑於此,研究團隊推測,硬腦膜竇可能是此類自體免應疾病產生的起始點。

基普尼斯表示,若體內某處產生腫瘤或發炎反應,都會被免疫系統偵測到,進而啟動免疫反應,但過去的觀念一直認為,腦是唯一不受免疫系統監控的器官,然而,此篇研究證實了體內每個器官都受到免疫系統的監控。許多神經退化性疾病的產生與發炎反應有關,例如多發性硬化症,可能肇因於大量的免疫細胞在硬腦膜竇累積與活化,大量的免疫反應將促使神經細胞死亡與細胞水腫,這對中樞神經系統而言是傷害性的反應。此篇研究成果,將免疫系統的調節應用於神經疾病治療的構想,開闢了許多新的可能性。


新聞來源
Justin, R. et al., Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface, Cell,Vol. 184(4):1000-1016.e27, 2021.