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2019-07-20登革出血熱生成途徑有二,血小板釋出物成關鍵 451 期

Author 作者 編輯部

【本刊訊】近日,中央研究院基因體研究中心特聘研究員謝世良與臺灣大學藥學系、陽明大學臨床醫學所學者合作,發現登革病毒(dengue virus)會刺激血小板產生胞外囊泡(extracellular vesicles),進而攻擊白血球,導致發炎。其後,研究團隊更據此研發抗體,大幅提升感染登革病毒小鼠的存活率。

感染登革熱時,人體會產生如發高燒、冒疹和肌肉痛等發炎反應,嚴重者甚至會使器官受到損傷。然而,炎症的發生機制至今仍待釐清,且目前疫苗的防疫效果也不臻理想。
中研院新聞稿指出,根據謝世良過去的研究,該病毒侵入體內引發病症,與巨噬細胞(macrophage)表面的蛋白質受體C型凝集素CLEC5A有關;過度發炎反應
除了引發體內的細胞激素風暴(cytokine storm)外,體內也會異常出血。當時研發的抗體將感染登革病毒的小鼠存活率從0提升到50%,可惜治療效果始終無法再突破。


 
此次研究發現,登革病毒侵略的關鍵,除了上述的CLEC5A,尚有血小板上的C型凝集素CLEC2。眾所周知,血小板的主要功能為凝血,能在傷口處凝集以防止血液流失;不過,除了凝血這塊「招牌」外,它同時也是一個重要的免疫細胞,只是這個面向經常被忽略。此外,活化的血小板也會釋出大量的胞外囊泡,包括體積小的胞外體以及體積大的微泡。

然而,血小板如何透過胞外囊泡與巨噬細胞及嗜中性白血球進行交互作用的呢?根據研究報告指出,登革病毒入侵人體後會經由CLEC2刺激血小板以釋放胞外囊泡,而囊泡會攻擊巨噬細胞及嗜中性白血球上的CLEC5A以及TLR-2受體。

因此,登革出血熱生成的途徑可能有兩種:除了促使巨噬細胞產生更多細胞激素,導致免疫反應失控並引發細胞激素風暴外,第二個途徑就是活化嗜中性白血球(圖一)。研究團隊發現,登革病毒會使嗜中性球將自己的DNA、組蛋白及一些抗菌物質(MPO)從細胞內吐出到細胞外,即所謂的嗜中性白血球胞外捕捉(neutrophil extracellular traps, NETs)。

圖一:胞外體與微泡能分別經由 CLEC5A 受體及 TLR2 刺激巨噬細胞產生前發炎細胞激素,亦或者刺激嗜中性白血球產生 NETs。(中央研究院提供)


由於發現另一條入侵途徑,團隊便於實驗中對CLEC5A基因剃除小鼠使用TLR2抗體,結果發現,此方法不僅能有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴,小鼠存活率也從50%提升至90%,比之前的研究高出快1倍之多。因此,若能發展出雙特異性抗體(bispecificantibody)分別辨認CLEC5A以及TLR2,將可望解決登革病毒感染所致的病症(圖二)。

圖二:雙特異性抗體的發展,可望解決登革病毒帶來的許多病症。(中央研究院提供)


除了解決登革病毒引起的急性發炎外,CLEC5A/TLR2雙特異性抗體同時也可以應用在其他病毒感染造成的急性發炎。過去研究發現,在病毒感染(如流感病毒)時,會觀察到細胞產生大量的胞外囊泡,其有可能經由相同的路徑引起強大的免疫發炎反應,而自體免疫疾病病人(如紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎)的體液,也發現到大量的胞外囊泡。因此,這種雙特異性抗體的出現,可能為自體免疫疾病治療帶來一線曙光。

目前已經有研究指出,某些病毒(如A型肝炎病毒及C型肝炎病毒)會躲在胞外囊泡當中,因此若施打疫苗效果不慎理想,可能肇因於這些病毒躲在胞外囊泡中並藉此躲過疫苗抗體的辨認。若能夠針對胞外囊泡做標靶治療合併疫苗,很有可能可以藉此提升疫苗的防禦力。

此次發現完整的登革病毒入侵途徑,證實CLEC5A及TLR2兩者在登革病毒引起的發炎反應中扮演重要的調控角色,更發現登革病毒攻擊人體的武器竟是「胞外囊泡」。未來,他將繼續探究胞外囊泡在感染炎症中更多的作用機轉,以及自體免疫和組織再生時,胞外囊泡是否也為關鍵調控因子。


新聞來源

1. Pei-Shan Sung, Tur-Fu Huang and Shie-Liang Hsieh, Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus- induced lethality via CLEC5A/TLR2, Nature Communications, 2019.

2.〈兵分二路!登革病毒侵略人體的關鍵細胞:血小板〉,中央研究院,2019年6月27日。