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抗生素抗藥性（antimicrobial resistance, AMR）在近幾年來已成為全球重大的衛生威脅。具有抗生素抗藥性的細菌又被稱為「超級細菌」（superbug），根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）的統計，光是在2019年全球就有高達495萬人的死亡與超級細菌有關。因此，在農業上禁用抗生素已經是國際間的趨勢，研發替代方案更是目前學術界與產業界發展的共識。
 
本文將由抗生素的危機開始談起，並介紹團隊所研發的「草本炭方」（Herbmedotcin）技術，可望運用傳統中草藥加工炮製概念，提供農業所需的抗菌方案。

抗生素的成功與失敗

人類與細菌之間的戰爭由來已久。直到1928年，英國科學家弗萊明（Alexander Fleming）意外發現青黴素（penicillin）可以有效對抗金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），人類自此進入有抗生素可用的時代，抗生素讓人類與病菌之間的戰爭天秤倒向對人類有利的一方。青黴素這類抗生素其實是一種對付細菌非常精準的武器，因為它們的原理就是針對「細菌有而人類沒有」的生化機制進行作用，達到抑制細菌卻不傷害人體的目標。例如青黴素與相關的β內醯胺類抗生素（β-lactams），它們可以專一性抑制細菌細胞壁合成所需的關鍵酵素，使得細菌無法合成強韌的肽聚醣細胞壁而變得脆弱。
 
除了阻礙細菌細胞壁合成的青黴素類抗生素，其他天然與人工合成的抗生素也很快地陸續被發現。例如可以針對細菌細胞膜離子通道進行干擾的多黏菌素（polymyxin）和短桿菌肽（gramicidin）；可以與細菌核糖體（ribosome）作用抑制它蛋白質合成的四環黴素（tetracycline）、大環內酯類（macrolides）抗生素；以及可以阻礙細菌DNA複製與轉錄的喹諾酮類（quinolone）等。這些藥物的研發 與大量應用，消滅了許多可怕的傳染病，大幅增進人類的健康。
 
1948年，美國氰胺公司從金黃色鏈黴菌（Streptomyces aureofaciens）中發現氯四環素（chlortetracycline），並將它應用於養雞飼料。他們發現雞隻具有更好的成長表現，因此將氯四環素包裝成「歐羅肥」飼料添加劑並積極推廣。包括臺灣在內，自此之後抗生素就成為全球畜牧產業的要角。根據統計，目前動物用抗生素的全球市場高達45億美元，而每年製造出來給動物吃的抗生素更是高達人類使用量的3∼4倍。這樣毫無節制地使用抗生素，也正是造成超級細菌崛起這項災難發生的主要原因。
 
如同前文所述，抗生素能夠精準地抑制細菌特殊的代謝酵素。但所謂道高一尺，魔高一丈，細菌也可以透過突變來改變它的酵素，導致抗生素失去效果。尤其是細菌之間能以「水平基因轉移」（horizontal gene transfer, HGT）彼此交流抗藥基因，使得超級細菌的演化速度愈來愈快。
 
以目前醫學上對付難纏超級細菌的最後一線抗生素萬古黴素（vancomycin）為例，在2000年之後，已有愈來愈多抗萬古黴素金黃色葡萄球菌的案例出現。許多科學家認為，讓萬古黴素失效的原因很可能是因為農業部門大量使用同樣屬於糖肽類抗生素的阿伏黴素（avoparcin），從而加速了抗藥細菌的演化。
 
如果連萬古黴素等最後的武器都失效，那麼人類的醫療水準可能會回到百年前那個黑暗的時代，飽受細菌的威脅。也因此WHO在2015年開始推出「抗生素抗藥性全球行動方案」（global action plan on antimicrobial resistance），其中最重要的策略就是在各國農業部門逐步禁止使用抗生素，來減緩抗藥細菌的盛行。
 

尋找農業抗生素替代方案

現代的畜牧產業都採用高密度的養殖模式，也因此傳染病一旦爆發就會造成嚴重的經濟損失，這也是數十年來相關產業對抗生素的依賴逐漸加深的原因。但是禁用農業用抗生素已經是法規與國際上的趨勢，再加上抗藥性細菌的盛行，實際上繼續使用抗生素的效果也愈來愈差。因此，找尋抗生素替代方案已經成為學術界與產業界的共識。
 
目前較有機會替代農業用抗生素的產品包括有機酸、益生菌、噬菌體以及植生素（phytogenics）等。有機酸包含乳酸、檸檬酸等，可以降低動物胃酸、刺激腸道酵素，因而具有抑制腸道壞菌生長等類似抗生素的效果。但有機酸在水產飼料中容易逸散於水中，加上使用量大時可能影響動物食慾，無法完全替代抗生素。益生菌與噬菌體也都是目前很熱門的抗生素替代產品，但是它們都屬於生物製劑，必須保持「存活」的狀態才能發揮作用，在使用上的限制比較多，因此也無法填補市場上對抗生素的需求。
 
最後，人們又把希望轉回抗生素發明前的傳統科技。從有功效的草藥中，提煉具有活性的成分，也就是所謂的「植生素」。例如大蒜萃取物、靈芝萃取物等植生素產品也被提出作為取代抗生素的機能性飼料添加劑。但是植生素存在一些應用上的問題，包括不同批次植物的成分差異造成的效果差異、天然成分的安定性不好，以及缺乏實證科學的驗證機制。這些因素也使得植生素在抗生素替代的應用，仍然充滿挑戰。
 

隱藏在傳統中草藥加工技法中的「草本炭方」

時間回到2015年，當時材料科學界興起了一波以有機原料合成新穎碳奈米材料的研究熱潮。許多研究團隊利用微波、水熱、乾燒、雷射或是高壓電等方式，將有機分子聚合、裂解，能製成奈米等級的碳量子點、奈米碳管等材料。當時的研究大多將這些材料作為螢光探針使用，而我們的研究團隊與海洋大學生命科學暨生物科技學系特聘教授黃志清團隊合作時，卻突發奇想地想試試看這樣的奈米科技，能否與中藥的「炮製」加工技法連結，創造出具有抗菌成分的物質？
 
傳統中草藥特別強調藥材加工技巧的重要性，也就是所謂的炮製技法。相傳這個概念可以追朔至商朝，宰相伊尹因為是廚師出身，最早發現將不同草藥以不同的烹調手法加工，就會有不同的藥效。而在各種中藥炮製技法中，我們發現有一類被稱為炒炭的技法。清代趙學敏所著的《本草綱目拾遺》中就詳細記載了多達70幾種藥材的炮製技法。例如碳化後可增加止血效果的蒲黃炭、減緩藥物刺激性的大黃炭、增強藥物溫熱特性的黃芩炭等。古人特別強調炮製炭藥時應注意火候，要「防灰化以存性」，但並沒有解釋這樣做的背後原理是什麼。
 
研究團隊選擇具有天然抗菌活性的多胺類（polyamines）作為初始原料，嘗試以各種奈米碳化的加工條件，製造出一種新穎的多胺碳量子點（polyamine carbon quantum dot）。此材料的尺寸約為10奈米（nm），核心是由石墨組成，但透過碳化溫度的控制，材料表面仍保持大量天然多胺的官能基，相當於將天然成分高密度地「種」在一個奈米碳粒的表面。也因為這樣高密度的多胺官能基濃縮，使得多胺的功效得以更加集中與高效，我們發現加工後，多胺的抗菌能力居然增加了2500倍之多。
 
更深入的研究也證實，多胺碳量子點可以很有效地破壞細菌細胞膜（圖一），即使是面對超級細菌仍然有效，卻不會造成人類細胞的傷害，而且天然多胺可以逐漸被代謝而不具有累積性。這項發現很快引起國外學術界的重視，知名期刊《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）還特別撰文介紹此一發現，並認為是具有替代抗生素潛力的新發明。

 
之後，我們團隊也陸續嘗試使用其他具有生物活性的植生素作為原料，製造新穎的碳奈米材料。例如以薑黃素製作抗病毒的材料，以及利用斛皮素（quercetin）製作抗氧化材料等。某種程度來說，我們的技術繼承了古老中藥炮製加工的精神，但是卻採用了最新的奈米科技，走出一條全新的科技道路。因此，我們將這種新穎的治療性碳奈米材料技術，命名為「草本炭方」技術（圖二）。

草本炭方技術的產業應用

在2017年的時候，團隊獲得科技部科研成果價值創造計畫補助，開始將草本炭方技術商品化。為了符合法規需求，我們依照研究原理重新選擇食品級的原料，並使用食品加工的設備與製程來製作食品級的抗菌原料。經過詳細第三方認證實驗室的安全評估，以及各種功效性的動物實驗與田野實驗，證實草本炭方是現階段最安全且最有效的抗生素替代產品。
 
目前，使用草本炭方技術的飼料已經在臺灣、中國、越南、菲律賓等國上市，作為抗生素的替代品保護養殖魚、蝦、禽類的健康，也讓珍貴的抗生素不再被濫用，確保人類的醫療安全。很高興這項源自臺灣的研究成果，能實際的應用於解決世界性的產業問題。研究團隊也仍持續在這個領域耕耘，迄今為止海洋大學已經發表超過40篇高品質草本炭方技術的國際期刊論文，並且獲得超過600次國際期刊引用。未來，將著重在具有複合治療功效的新穎材料開發，以解決更複雜的疾病問題。