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嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）在過去幾年間對全球造成許多影響，在眾多症狀中最為長期，且仍在研究的長期新冠症狀（long COVID-19，簡稱長新冠）則出現在部分確診者身上。他們在感染後的數月甚至數年內仍持續存在例如腦霧、疲勞、胸痛和呼吸困難等共計200多種症狀。長新冠在全球估計影響約6500萬人，但至今對於此症狀的機制與治療方案的了解仍十分缺乏。今（2024）年1月《科學》（Science）期刊的一篇研究中，研究人員發現分析血液中的蛋白質成分變化，可以預測罹患長新冠的風險。
 
過往已經有研究發現，感染COVID-19會影響血液中的發炎物質、改變凝血蛋白並在組織間形成會影響功能的小血塊。也有研究指出，COVID-19感染後許多症狀類似自體免疫疾病的免疫學特徵，例如成熟的自然殺手細胞過度活化、B細胞與T細胞失調，甚至可能進一步誘發了自體免疫疾病。然而要正確的評估COVID-19對於身體長期的影響，科學家仍需更明確的判斷因子。
 

長新冠如何影響血液蛋白質組成

研究團隊比較長新冠患者、康復者，以及從未感染者的血液蛋白質組成，發現了顯著的差異。研究分析涵蓋39位從未對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）呈陽性反應的健康成年人，以及113位曾呈陽性反應的人，其中40人罹患長新冠（定義為在初次感染後六個月仍有症狀）。這40人中又有22人在12個月內仍有長新冠症狀，以下討論將區分為六個月長新冠患者以及12個月長新冠患者。
 
這項分析顯示，參與免疫反應、血液凝固和發炎反應的蛋白質，有可能成為診斷和監測長新冠的關鍵生物標誌物（biomarker）。研究人員分析了在COVID-19發病期間和感染COVID-19六個月後收集的268份血液樣本中6596種蛋白質，發現長新冠患者與非長新冠者的血液之間存在幾處顯著差異，包括參與血液凝固和發炎的蛋白質失衡。
 
與健康參與者以及完全康復的新冠病毒患者相比，長新冠患者的抗凝血酶III蛋白質（antithrombin III）濃度較低，該蛋白質有助於防止血液凝固；而與凝血形成相關的蛋白質血小板素-1（thrombospondin-1）和類血友病因子（von Willebrand factor）的濃度較高。
 
進一步比較血球細胞上的蛋白質，研究人員發現白血球上一種名為CD41的蛋白質表現量在健康人中最低，而在12個月長新冠患者中最高。CD41通常存在於參與凝血的血小板上，出現在白血球上表示這些細胞可能產生了異常的凝聚，導致微凝塊形成。有理論認為這些微小的血塊可能是某些長新冠的原因，因為它們阻礙組織接收氧氣。
 
研究人員還發現在初次感染和六個月後，長新冠患者的補體系統（complement system）活躍度增加。與完全康復或健康的參與者相比，六個月長新冠患者的補體系統中的某些蛋白質濃度降低，而其他蛋白質的濃度升高。由於補體系統的功能與身體的免疫防禦有關，在正常運作下可協助清除感染，而這類蛋白質的失衡可能導致組織損傷。
 
除了分析血液中蛋白質的差異，研究人員還引入人工智慧（artificial intelligence, AI）機器學習（machine learning）演算法，根據參與者血液中各蛋白質濃度、年齡、體重指數等其他因素創建模型，以預測參與者是否會出現長新冠。在目前的數據測試中，可有效預測出某些參與者可能會出現12個月的長新冠。
 

不僅是長新冠，更可協助了解傳染病長期後遺症

現階段科學家對於長新冠仍處於研究階段，例如芬蘭赫爾辛基大學分子醫學中心（Institute for Molecular Medicine Finland, FIMM）就啟動了全球「COVID-19宿主遺傳學計畫」（COVID-19 Host Genetics Initiative）已經發現涉及免疫系統、造成病毒容易進入細胞的相關基因FOXP4。
 
除了COVID-19之外，也有許多傳染病在感染後會有長期的後遺症。如皰疹病毒（Herpesviridae）、腸病毒（Enterovirus）感染在治癒後有一定比例的人會出現肌痛性腦脊髓炎（myalgic encephalomyelitis, ME），連續六個月身體出現慢性疲勞症狀且無法恢復；萊姆病（Lyme disease）也會出現長期的疲勞、神經症狀等。這類持續數個月、數年、多樣且慢性的症狀，目前尚未有明確的治療方針與診斷目標。雖然有科學家認為這些症狀有可能具有類似的生物學機制，但一直缺乏更深入的研究。對於長新冠的研究與探索，或許將有機會進一步使人們了解這類傳染病的後遺症。
 
雖然此研究提供了許多有關長新冠的新資訊，但研究分析的數據相對較少，並且也還無法明確指出病狀的根本原因。由於長新冠涉及到廣泛的症狀範圍，可能有多種不同的潛在原因影響到不同的人，在多達200種症狀的背後，不太可能只有一種單一的機制。現階段我們對於長新冠的了解遠遠不足，幾乎沒有對應的治療方案。了解長新冠與血液蛋白的關聯，並結合造成長新冠原因的現有理論，將有可能為新的治療研究開闢新路。

 
新聞來源

1. Cervia-Hasler C. et al. (2024). Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science 383,eadg7942
2. Naddaf M. (Januray 18 2024). Long-COVID signatures identified in huge analysis of blood proteins. Nature. https://www.nature.com/articles/d41586-024-00158-w