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為了在自然環境中存活，許多天然植物都會具備毒性、藥理活性，例如生物鹼（alkaloid）就是一種存在於植物體的含氮鹼性有機化合物，也是植物類毒素的主要成分之一。中央研究院基因體研究中心副研究員鄭偉杰實驗室長年投入生物鹼分子領域，團隊以苦馬豆素（swainsonine）這種雙環亞胺醣（bicyclic iminosugars）生物鹼的分子結構作為核心骨架，替換掉它周邊的取代基後，合成出具有400多種變化的分子群。爾後他們進一步篩選了這些新合成的化合物，成功找出具有殺死肝癌細胞藥效且無副作用的新型小分子抑制劑。

大部分的生物鹼對人體具有毒性，但也有某些能作為鎮痛、麻醉等藥物使用，像是屬於鴉片類藥物（opioid）的嗎啡（morphine）、可待因（codeine）。因此如何發揮天然物的最大藥理活性，同時又能將副作用降低，成為目前天然物藥物開發時的研究重點。過去科學家在一種稱為「瘋馬草」（locoweed，又稱為瘋草）的植物中發現的苦馬豆素，能夠抑制人體高基氏體裡的α－甘露糖苷酶II（human alfa-Golgi Mannosidase II,α-hGMII），進而改變癌細胞內蛋白質表面的醣聚合物組態，限制腫瘤的發展與轉移。不過在後續進入臨床實驗時，卻發現苦馬豆素針對特定酵素的專一性不足——在抑制α-hGMII時，同時也會抑制細胞內溶小體（lysosome）的α－甘露糖苷酶（α-hLM），使糖類堆積在腦中，造成溶小體儲積症（lysosomal storagedisease）等副作用。也由於這項嚴重的副作用，以苦馬豆素做為抗癌藥物的研究因此停擺。

為了解決苦馬豆素抑制酵素時專一性不足的問題，合成更具有專一性的抑制劑，鄭偉杰以「由天然物啟發的組合式化學」（natural product-inspired combinatorial
chemistry）概念出發，首先製作出苦馬豆素裡具有生物活性的主結構，再以不同分子組塊替換主結構周邊的取代基、修飾主結構。過程中，他們合成出四種具有不同環大小及不同相對位置的骨架，而每個骨架又可以藉由組合式化學產出約100種化合物，建立了含有約400個化合物的類天然物生物鹼分子庫（library）。建立資料庫後，研究團隊選定甘露糖苷酶II與α－甘露糖苷酶進行篩選，挑出對甘露糖苷酶II專一性較高的分子，並利用電腦運算輔助預測，改良、最佳化分子的結構與功能，最終合成了對於甘露糖苷酶II具有高度選擇性的有效小分子抑制劑「ACK900」。在細胞實驗中，也顯示ACK900能有效調節肝癌細胞的醣蛋白聚糖組態，達到毒殺癌細胞、抑制癌細胞轉移的效果，同時對於正常細胞具有較小的代謝物堆積副作用。動物實驗也顯示，以ACK900治療感染肝癌的小鼠後，小鼠的腫瘤縮小；在血液生化數據則說明ACK900不具有肝腎毒性，降低細胞內溶小體儲積症的副作用。

目前團隊嘗試將ACK900應用於乳癌、胰臟癌、腦癌的治療測試中，更期望能將這個從天然物中啟發的化學合成技術平臺，廣泛地運用到其他自體免疫疾病、罕見疾病的藥物開發和探索中。

新聞來源
中央研究院基因體研究中心（2022）。舊天然物新靈魂 小分子抑制劑復活重生。https://bit.ly/3cKr0D2。