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自閉症類群障礙（autism spectrum disorder, ASD）是一種發育障礙，特徵為社交溝通受損、限制性的重複行為、認知缺陷。由於人們對大腦早期發育時所參與疾病進程的細胞類型缺乏了解，使得目前治療ASD的方法仍然非常有限。先前多數關於ASD的研究都把焦點放在神經元上，因為神經元在大腦中主要負責傳遞信息，但神經元若要正常發揮功能，需要腦中其他膠細胞的支持，如星狀膠細胞（astrocyte），負責調節神經元的行為以及細胞間的連接。近期，美國威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medicine）的一項新研究指出，星狀膠細胞的異常可能是導致ASD患者出現部分行為症狀，如重複行為與記憶缺陷的原因，該研究發表於《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）期刊。

研究團隊表示，先前由人類死後的腦組織分析指出，ASD患者大腦中星狀膠細胞的表現與正常人不同。為了確定星狀膠細胞異常是否與ASD的行為症狀有關，他們從ASD患者身上取得誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs），在實驗室中誘導這些iPSCs發育成星狀膠細胞。在體外（in vitro）實驗中，這些源自ASD患者的星狀膠細胞鈣離子（Ca2+）活性表現異常，若將這些異常星狀膠細胞與正常小鼠的神經元共同培養，會觀察到神經網路放電減弱的現象。細胞中的鈣離子濃度會受到內質網上的鈣離子通道「肌醇三磷酸受體」（inositol 1,4,5-trisphosphate receptors, IP3R）調控，IP3R與配體（ligand）結合後便會打開，使內質網中儲存的鈣離子釋放到細胞，導致細胞內的鈣離子濃度上升。於是研究團隊利用小髮夾RNA（short hairpin RNA）減少細胞中IP3R的表現，進而降低鈣離子活性。若將這些能夠調節鈣離子活性的ASD星狀膠細胞與正常小鼠的神經元共同培養，則不會觀察到神經放電減弱的現象。由實驗結果可知，星狀膠細胞中異常的鈣離子活性可能導致神經網路放電減弱。

研究團隊後續又將這些源於ASD患者的星狀膠細胞植入正常的新生小鼠大腦中，利用雙光子顯微鏡（twophoton microscopy），觀察活體小鼠腦中的鈣離子訊號，也發現植入ASD患者星狀膠細胞的小鼠表現出異常的鈣離子活性。接著，研究團隊希望能透過行為實驗，驗證星狀膠細胞異常是否會導致ASD的行為。他們發現植入ASD星狀膠細胞的小鼠，出現了ASD患者標誌性或常見的行為，如重複行為及記憶缺陷，但並未出現社交缺陷；但如果將降低鈣離子活性的ASD星狀膠細胞植入小鼠腦中，則不會出現記憶缺陷、重複行為的現象。這些實驗結果顯示，異常的星狀膠細胞導致鈣離子活性表現異常，並造成神經網路放電減弱，這可能是ASD患者出現重複行為或記憶缺陷的原因，但並非社交互動困難的原因。

該篇研究的作者表示，未來可望透過限制星狀膠細胞內鈣離子的活性治療ASD。此外，確認特定類型的細胞在神經發育和精神疾病中扮演的角色，可能有助於理解和治療其他與記憶缺陷相關的精神疾病。

小鼠的神經元共同培養，則不會觀察到神經放電減弱的現象。由實驗結果可知，星狀膠細胞中異常的鈣離子活性可能導致神經網路放電減弱。

研究團隊後續又將這些源於ASD患者的星狀膠細胞植入正常的新生小鼠大腦中，利用雙光子顯微鏡（twophoton microscopy），觀察活體小鼠腦中的鈣離子訊號，也發現植入ASD患者星狀膠細胞的小鼠表現出異常的鈣離子活性。接著，研究團隊希望能透過行為實驗，驗證星狀膠細胞異常是否會導致ASD的行為。他們發現植入ASD星狀膠細胞的小鼠，出現了ASD患者標誌性或常見的行為，如重複行為及記憶缺陷，但並未出現社交缺陷；但如果將降低鈣離子活性的ASD星狀膠細胞植入小鼠腦中，則不會出現記憶缺陷、重複行為的現象。這些實驗結果顯示，異常的星狀膠細胞導致鈣離子活性表現異常，並造成神經網路放電減弱，這可能是ASD患者出現重複行為或記憶缺陷的原因，但並非社交互動困難的原因。

該篇研究的作者表示，未來可望透過限制星狀膠細胞內鈣離子的活性治療ASD。此外，確認特定類型的細胞在神經發育和精神疾病中扮演的角色，可能有助於理解和治療其他與記憶缺陷相關的精神疾病。

新聞來源
1. Allen, M. et al. Astrocytes derived from ASD individuals alter behavior and destabilize neuronal activity through aberrant Ca²⁺ signaling. Mol Psychiatry, 2022.
2. Some autism spectrum disorder symptoms linked to astrocytes, ScienceDaily, 2022/04/21.