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•17世紀，法國醫師開始嘗試將動物的血液輸入人體；19世紀時，則出現首次將豬的眼角膜植進人眼的紀錄，但以上嘗試無一成功。
• 每個人的細胞表面，都有能作為白血球查戶口時的「身分證」。若白血球發現某細胞表面的身分證顯示為外來者，就會群起而攻、直到敵人完全消滅，而這就是器官移植後，出現急性排斥、手術失敗的主因。
• 為了達成異種移植的目標，科學家開發出基因改造豬。改造目的大致可以分為：（1）讓豬細胞看起來不像敵人；（2）讓豬細胞「看起來」有點像自己人。

班尼特（David Bennett）快死了。

醫師早已宣布他體內跳了57年的心臟隨時都可能停工，「就這麼死去，或接受心臟移植。」班尼特這麼想著。在去（2021）年的最後一天，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration,FDA）批准了班尼特的手術。那時沒有人知道，他即將成為科學史上的第一人。

擁有豬心的人

在今（2022）年1月7日，美國馬里蘭大學醫學院（University of Maryland School of Medicine）進行了一項特別的手術——醫師將一顆特殊的「豬心」，放入班尼特的胸膛內。

3天後，馬里蘭大學宣布班尼特的手術成功，豬心在他的體內正常運作，沒有出現超急性排斥反應，而他也成為史上首位接受異種（跨物種）基因改造器官，且移植成功的人類患者。在移植手術的5週後，班尼特復原狀況良好，他甚至計畫觀賞美式足球聯盟冠軍賽超級盃（Super Bowl）。

從此刻起，全球成千上萬名心臟衰竭的病人，有了活下去的機會。

狼心狗肺的願望

自古以來，人類就妄想拿動物的器官，取代己身損壞的臟器。早在17世紀，法國醫師就開始嘗試將動物的血液輸入人體。進入19世紀，人類嘗試移植青蛙、羊、鴿子等動物的皮膚至人體；1838年，則出現首次將豬的眼角膜植進人眼的紀錄。以上這些嘗試無一成功，除了人體免疫系統排斥外來組織是其原因之一外，當時的技術也無法確保捐贈組織能接上人體的血管，取得良好的血液供養。直到上世紀初，醫學界研發出血管縫合技術，這才讓移植醫學走向「實體器官移植」，例如心臟、腎臟領域。又過了數十年的摸索，直至1954年，首例人類間的腎臟移植成功，進而證實了「以好的器官換掉壞掉的器官，能拯救病人的生命」。但器官衰竭的患者太多，而有意願、合適的人類捐贈者極少，因此使用動物器官進行移植的夢想，比以往更加地有吸引力。

1960年代，美國移植外科醫師里茲特斯瑪（Keith Reemtsma）進行了13次的跨物種腎臟移植——將黑猩猩的腎臟植入人體。在對免疫學了解甚少且缺乏有效抗排斥藥的年代裡，他執刀的手術絕大多數都在4～8週內失敗。但有一名女教師在術後竟復原良好，甚至返回校園教學，直至9個月後，該教師突然昏倒猝死。雖然經屍檢後，並未發現黑猩猩腎臟被排斥的現象，但仍無法排除死亡原因源自於移植，這也是早期異種移植罕見的案例。

在此之後的數十年裡，陸續有醫師將非人類靈長類如狒狒、猩猩的腎臟、肺臟、心臟植入人體內，但無一成功。即使到了1990年代，科學界已開發了真正有效的抗排斥藥，加上當代最強的移植隊伍——美國內科醫師史達策（Tomas Starzl）醫師團隊的執刀，這場將狒狒肝臟移植到人體的手術，也只能讓患者存活70天。異種器官移植的夢，依舊遙不可及。

基因改造，從零打造人人可用的器官

為什麼器官移植這項任務如此艱難？原因在於人體的免疫系統非常討厭外來者，例如細菌、病毒，甚至是可能救人一命的新器官。每個人的細胞表面，都有種獨特的蛋白質，能作為白血球查戶口時的「身分證」。倘若白血球發現某細胞表面的「身分證」顯示為外來者，就會群起而攻、直到敵人完全消滅，而這就是器官移植後，出現急性排斥，甚至導致手術失敗的主因。
 
因此人與人之間的同種器官移植，也是直到1970年代末，免疫抑制劑環孢靈（Cyclosporine）〔註〕被發現後，才有了大幅度的進展。然而，異種生物間的細胞表面蛋白質差異更大，人體的排斥效應只會更猛烈。且從1990年代史達策的失敗手術裡，可隱約觀察到白血球對於跨物種的器官、細胞，有著極強烈的排斥反應，也就是說單靠抗排斥藥物，不足以讓動物器官在人體內存活。所以我們需要利用基因工程（genetic engineering），從零打造無排斥的新器官。
 

〔註〕環孢靈的作用是能專一性的抑制輔助T細胞，又不妨礙其他免疫細胞，被視為首個高效的抗排斥藥物。

從基因改造豬到狒狒

移植醫學的背後，由許多基礎科學支持，包含免疫學、藥理學、基因工程學等。數十年來，不同領域的基礎研究持續發展、交流、融合，最終讓醫師得以挑戰「異種器官移植」。
 
上世紀中葉後，免疫學家逐漸釐清白血球如何運作，即哪些細胞蛋白質誘發淋巴球攻擊？哪些蛋白質降低發炎反應？而基因工程學家也逐漸讓「移除特定基因」技術成為可能。藉由多個領域的合作，便有機會創造出「出生就是為了提供器官」的基因改造豬。
 
本世紀初，科學家開發出基因改造豬，並將豬的器官移植入狒狒體內，藉此了解基因改造器官、接受者的免疫系統等反應。而透過逐步改善，科學家也在2018年實現了豬心原位移植〔註〕給狒狒，並存活195天的紀錄。透過非人類靈長類的大型動物試驗，研究團隊漸漸地了解「改造哪些基因，能讓豬的器官不被急性排斥，更適合放進人體」。
 

〔註〕原位移植即移除接受者原本的臟器，騰出空間、血管，以容納捐贈者的臟器。與之相對的是「異位移植」，即不移除接受者原本的臟器，另尋空間和血管接上捐贈者臟器。在此之前，科學家已完成「豬心異位移植於狒狒腹腔」手術，且存活945天的紀錄。

將基因改造豬腎移植到人體？

2015年，科學家著手準備將基因改造豬的器官移植給腦死患者，藉此觀察豬器官在人體內的反應；而在去年，也有兩個分別來自美國阿拉巴馬大學（University of Alabama）、紐約大學醫學院（New York University Langone Health medical center）的獨立醫療團隊，各自完成了「豬腎移植到腦死人類患者」的案例。
 
在異種器官移植的目標前，最基礎的障礙就是人體的急性免疫排斥。科學家發現，人體白血球能辨識豬細胞表面的醣蛋白（glycoprotein），並加以攻擊。因此，豬腎移植試驗裡的腎臟，被改造的基因有10處，目的大致可以分為：（1）讓豬細胞看起來不像敵人；（2）讓豬細胞「看起來」有點像自己人。
 
因此，提供基因改造豬的美國醫療公司Revivicor的科學家，移除了3個酵素基因，以阻止豬細胞合成某些醣蛋白；再額外加入了6個人類基因，功能分別是抑制發炎或降低免疫細胞攻擊，促進正常凝血和防止血管損傷等。最後則是刪除了生長激素受體的基因，以避免豬器官在人體內繼續長大，出現體積超出人類體腔的可能。但這10種基因改變都是必要的嗎？科學家目前還不是很清楚。
 

將基因改造豬腎移植到人體，結果如何？

在腦死患者的試驗裡，科學家發現人體「沒有出現超急性排斥反應」，證明了基因改造豬的器官，從狒狒的模型轉移到人體模型，也具備可行性。換言之，改造這10個基因，的確有效地避開了人體內急性排斥的巨大障礙。
 
同時，試驗期間裡，受贈者血液裡也沒有出現豬隻的反轉錄病毒基因，更沒有出現豬細胞基因，緩解了外界對基因工程的疑慮。
 
而對於手術可行性、安全性的顧慮，也在此兩例臨床試驗裡被證實可被克服。由於豬和非人類靈長類動物的血壓都顯著低於人類，所以豬器官的血管壁，有可能在較高壓力下而崩潰，且在狒狒的實驗裡，也無法得知「豬腎臟的血管在人體裡會不會壞掉」的答案。幸好，在腦死人體內的觀察發現，豬腎臟在人類的動脈血壓下，依舊能保持完整性、血流穩定性。
 
但在試驗中，豬腎的過濾、排尿功能卻沒有成功。而在阿拉巴馬大學的案例裡，移植後的豬右腎可排出尿液，但左腎尿量明顯減少；並且豬腎無法將肌酸酐（creatinine，肌肉活動代謝廢物，通常透過尿液排除）排入尿液裡。造成這些結果的原因有可能是運送／手術過程中豬腎缺血，或腦死患者身體的損傷，導致豬腎無法正常運作。但真正的原因，科學家尚不清楚。
 
此兩例臨床試驗，證明了只要進行適當的基因改造，就能克服異種移植的急性排斥反應。「我認為其他豬器官如豬心，可在10年內移植到需要的病人體內。」紐約大學醫學院試驗團隊的醫師，在去年10月接受英國廣廣播公司（BBC）採訪時，這麼說著。
 
然後，就在今年1月7日，班尼特和一隻豬進了開刀房。
 

去死，或接受豬心

班尼特不是個好病人。儘管他正值壯年，且罹患晚期心臟病，但因為他曾經不遵從醫囑管理、治療高血壓等疾病，讓自身健康狀況更糟，因此被排除在心臟移植的等候名單。因為捐贈的器官如此珍貴，若受贈者無法好好照顧器官，那就不應接受捐贈。
 
然而，毫無希望的絕境，也帶給班尼特另一種可能——成為異種器官移植的受試者。在患者本人同意的情況下，FDA在去年的最後一天，特殊許可了班尼特的手術（類似臺灣的恩慈療法，即現有常規療法已無法改善患者病情，因此專案許可特殊治療），嘗試用基因改造後的豬心，讓他活下去。
 
在手術後3天，馬里蘭大學發布新聞稿，班尼特的手術成功。
 

基因改造豬心移植到人體上的結果？

手術後3天，班尼特就能脫離呼吸器自己呼吸；術後5週，他甚至已開始規畫週末的娛樂生活。
 
儘管還無法得知豬心在人體內能運作多久，但他的案例，至少證實了基因改造後的器官，能避開人類的急性排斥（班尼特的豬心也有10個被改造的基因，但尚無詳盡的文獻釋出）。且相較於豬腎在腦死患者體內的無法正常工作，豬心在班尼特體內的工作能力，似乎可正常運轉。醫療團隊將持續監控班尼特的身體，以了解慢性排斥、基因改造組織植入體內後的發展等。
 
除了證實心臟正常工作，未發生急性排斥外，此次試驗也驗證了手術其他細節的可行性。透過狒狒的動物實驗，研究團隊發現在狒狒體內的豬心會在數天內衰竭，儘管科學家尚不知道原因，但卻想出了解決之道——餵豬心毒品！在摘除豬心、心臟血液供給被停止後，他們會立即將豬心保存在含有古柯鹼（cocaine）、腎上腺素（epinephrine）、皮質醇（cortisol）的水溶液。雖然科學家不清楚為什麼古柯鹼能保護離體後的豬心，但這種特製溶液確實維持了豬心在受贈者體內的活力。醫療團隊打趣地告訴《科學》（Science）期刊，就因為古柯鹼的成分，讓他們每次進口保存液時，都會被美國緝毒署關注一次。
 
不知道接受豬心的班尼特能活多久？狒狒移植豬心後，存活超過6個月；相信所有人，都希望他能活的越久越好。然而，班尼特已在今年3月8日離世，存活約2個月。
 

憑什麼要豬拿心臟救人？

在美國，約有超過十萬名患者正在等待器官移植，每年更有超過6000人因為等不到器官而死亡。而在臺灣，依器官捐贈移植登錄及病人自主推廣中心的數據，在2018年末，等候器官的患者將近1萬人（表一），而同年捐贈的器官僅333個（包含心臟、肺臟、腎臟等，不含眼角膜等組織），苦苦等候、命懸一線的人還是太多。
 
因為我們不可以冀望有更多人因意外離世而捐贈器官，但卻可以推動、期盼「豬器官」真正地進入器官移植的領域，為臺灣患者所用，相信將能大幅地改善眾多臺灣病人「等著去死」的悲劇。
 

動物權益

「殺死動物，取出臟器治療人類」的療法，在國外已引起部分動物權利組織的反對。例如美國的善待動物組織（People for the Ethical Treatment of Animals, PETA）就批評以豬心治療班尼特是個不道德、危險的浪費行為。其他立場相近的團體，則擔憂基因改造是否會影響豬隻的健康。而在德國，類似的團體已收集了將近6萬份連署，要求該國禁止異種器官移植的研究，他們認為動物不應該作為人類的零件備份。
 
顯然，和「培育一隻豬，生來就準備當成培根」比較起來，「培育一隻豬，生來就準備當成人類器官備份」似乎更加複雜和令人困惑。
 

宗教

相較於動物權利團體的反對，宗教上的障礙似乎早已被解決。在不允許食用豬肉的伊斯蘭教中，有種看法是「如果動物材料可以挽救人命，則可使用」；而在埃及的宗教權威組織也曾發布教令：「若患者病情、身體可能持續惡化，那就可以使用豬的心臟瓣膜」（埃及境內的主要宗教為伊斯蘭教）
 

誰優先活下去？

在臺灣，宗教、動物權益應不至於令人們反對使用豬心挽救人命。但「誰有權先拿到心臟」，卻是個必須思考的問題。在班尼特手術成功後，立即被媒體挖出他34年前的重傷害犯罪紀錄，而當年的被害者家屬也表達了不滿。若類似的醫療案例在臺灣出現，會不會出現媒體公審、網路正義的情況呢？而醫療團體、政府單位，扛得住輿論壓力嗎？

 
而另一個我們可以預見的現實是，即使異種器官移植在臺灣開放，短期內也會是「供不應求」的情況。那麼「誰有權先拿到豬心？」、「我可以選豬心或是人心嗎？」，或「同時排到豬心和人心，我可以多考慮幾天嗎？」諸如此類的問題，就會成為令人擔憂的醫療糾紛。如同先前民眾選擇2019 冠狀病毒疾病（COVID-19）疫苗廠牌時相似的情境—— 我們都希望所有人能作出無私的決定，但輪到我時除外。
 
延伸閱讀
1. Talha Burki, Pig-heart transplantation surgeons look to the next steps, The Lancet, Vol. 399(10322):347, 2022.
2. Deborah Kotz, University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease, University of Maryland School of Medicine, 2022.
3. Kelly Servick, Here’s how scientists pulled off the first pig-to-human heart transplant, Science, 2022.