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2022-03-03誘發中和抗體、活化記憶型淋巴球?疫苗與狡猾病毒間的攻防戰 627 期

Author 作者 蔣維倫/泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

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•冠狀病毒使用其表面的棘蛋白做為鑰匙,進而感染細胞。若能以「棘蛋白」做為疫苗抗原,可誘發出中和性抗體。為了誘發出高效抗體,疫苗中的抗原應為天然、完整的蛋白質,維持正確的立體結構。
• 由於病毒、細菌、寄生蟲等,都有一些獨有且在人體內鮮少出現的模式,例如細菌的細胞壁、雙股RNA等病原體相關分子模式。當抗原呈現細胞的模式識別受體,接收到病原體相關分子模式的訊號時,就會拉響警鈴,並將抗原呈現給淋巴球。
• 由於基因型疫苗本體,就自帶佐劑的性質,例如腺病毒疫苗的載體為病毒顆粒、表面有病毒蛋白;而mRNA疫苗內含的單股RNA,也能刺激模式識別受體,因此該類型的疫苗,不需另外添加佐劑也能仿造出「敵襲」的訊號,但蛋白質類型疫苗缺乏此類特質,因此必須使用佐劑。

在《科學月刊》第626 期〈怎麼設計出一支疫苗?先從了解人體內的免疫機制開始〉一文中,我們介紹了人體免疫系統裡白血球的簡要工作流程。那麼,為了要達到疫苗的兩大目標:誘發中和性抗體、活化記憶型淋巴球產生,一支合適的疫苗該怎麼設計呢?

疫苗的目標

疫苗設計通常從兩個層面切入,分別是抗原與佐劑。接下來我們就以2019 冠狀病毒疾病(COVID-19)的疫苗做為範例,進行說明。

抗原的設計-誘發中和性抗體

理論上,病毒都是仰賴其表面蛋白質,結合特定細胞受器、侵入細胞。但疫苗科學家面對全新的病毒時,還須思考「用哪個蛋白質當抗原?」、「用什麼結構?」、「產生抗體的效益如何?」、「該結構穩定嗎?」等問題。因此新疾病疫苗的設計前期,通常需要大量的基礎研究,極為耗日廢時。

而COVID-19 疫苗能在一年內開發完成,必須歸功於科學家們的未雨綢繆。早在2003 年的嚴重急性呼吸道症候群(SARS) 疫情中, 由SARS 冠狀病毒引起的嚴重急性呼吸道疾病,造成世界重創;直到2012 年,中東再次出現高致命性的中東呼吸症候群冠狀病毒感染症(MERS)後,科學家深恐未來會再出現第3 種威脅人類的未知冠狀病毒,因此開始累積對冠狀病毒家族的基礎研究。他們發現,冠狀病毒都使用表面的棘蛋白(spike protein)做為鑰匙,打開細胞受器,進而感染細胞。換言之,若以棘蛋白做為疫苗抗原,便可誘發出中和性抗體。

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)表面插滿了棘蛋白,當棘蛋白結合細胞表面的膜蛋白「血管收縮素轉化酶2」(ACE2)後,
就會導致細胞吞入病毒、進而遭受感染。(123RF)

 


不過抗原該如何成功結合B細胞的表面受體(B-cell receptor),並誘發抗體呢?關鍵在於抗原的立體結構。因此旨在誘導高濃度中和性抗體的疫苗,例如COVID-19、破傷風,內含的抗原應保持天然、完整的蛋白質,以維持正確的立體結構,才能誘發出高效的中和性抗體。

而科學家進一步發現,棘蛋白在病毒的生命週期裡,會有多種結構型態,有些型態會自然形變甚至水解。而誘發抗體效果最好的結構,就是棘蛋白融合前(prefusion conformation)的結構。因此建議未來的疫苗學家,若想使用完整的棘蛋白做抗原,可以微調胺基酸,讓棘蛋白保持該結構,以發揮最大的誘導能力。

莫德納(Moderna)、高端等藥廠,都依循當年科學家的建議,不僅挑選完整的棘蛋白做為疫苗抗原,更微調胺基酸,讓棘蛋白保持在誘導能力最強的結構。

佐劑的設計-拉響警報、欺騙抗原呈現細胞

即使抗原設計的再好,若不能拉響警報,抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)也不會通知淋巴球。……【更多內容請閱讀科學月刊第627期】