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2022-01-15致命細菌新用途,炭疽毒素在動物實驗中展現止痛劑潛力 481 期

Author 作者 編譯|陳亭瑋。

炭疽病(anthrax)主要是由於炭疽桿菌(Bacillus anthracis)感染所引起,最為人所熟知的症狀是侵襲肺部,或是在皮膚造成小膿皰或丘疹、最後潰爛形成黑色焦痂。此外,炭疽桿菌也被用在某些恐怖攻擊中做為生化武器而出名,使得炭疽病因而惡名昭彰、令人聞之色變。

不過一項由哈佛醫學院與多個單位合作進行,於去(2021)年12月發表於《自然神經科學》(Nature Neuroscience)的新研究則指出,炭疽桿菌這種恐怖的微生物也能有意想不到的益處──它的部分毒素成分有機會消除動物的多種疼痛。這項研究表明,這些炭疽毒素可以改變傳送痛覺到中樞與周邊神經系統神經元的訊號,因此能夠緩解動物的疼痛。

(123RF)


團隊還進一步利用炭疽毒素能將物質送進神經細胞的能力,嘗試結合不同類型的分子貨物(molecular cargo),試驗其效果。這項技術可用於開發精準痛覺治療的藥物,非常專一性的針對痛覺受體運作,不像目前現有的止痛藥,例如鴉片類藥物(Opioid analgesics)皆屬全身性的作用。

鴉片類藥物至今仍然是最有效的止痛藥,但它們有危險的副作用──最明顯的是會影響大腦的獎勵中樞,使得這類藥物非常容易成癮,並且也有抑制呼吸危及生命的可能性。因此開發不會成癮的止痛藥,對於臨床疼痛管理而言,仍是非常迫切的需求。

許多微生物與宿主的神經以及免疫系統,都有一定程度的溝通互動,過去的研究就發現,某些致病的細菌會影響神經系統、放大神經訊號。因此本次研究團隊進一步尋找有可能減輕或阻止疼痛的微生物,首先搜尋基因表達的數據資料庫,發現痛覺神經纖維的表面具有炭疽毒素的受體,因此由結構推估,痛覺神經纖維非常可能與炭疽桿菌有互動。

研究結果表明,當負責將疼痛訊號傳遞到脊髓的感覺神經元與炭疽桿菌產生的特定蛋白質結合時,疼痛訊號就會被抑制。當炭疽桿菌產生的保護性抗原(protective antigne, PA)與神經細胞受器結合的時候,會形成孔洞讓另外兩種細菌產生的蛋白質水腫因子(edema factor, EF)、致死因子(lethal factor, LF)進到神經細胞中,這兩者統稱為水腫毒素(edema toxin),進入神經細胞以抑制疼痛。

透過一系列的實驗,研究人員發現炭疽毒素可以改變培養皿中的人類神經細胞訊號,而在活體動物中也有類似的效果。將炭疽毒素注射到小鼠的下脊(lower spine)可以止痛,避免動物感覺到高溫或是機械刺激;更重要的是,動物的其他生命跡象,像是心率、體溫、運動協調性都沒有受到影響。此實驗結果顯示,使用炭疽毒素於痛覺神經止痛,具有高度的選擇性與精確性,而且沒有廣泛的全身反應。

此外,小鼠注射炭疽毒素對於一些疼痛症狀,如發炎引發的疼痛與神經細胞損傷這兩者,皆有緩解的效果。後者常見於外傷、某些病毒感染的後遺症,或是糖尿病或癌症治療的併發症。研究人員還觀察到,使用完炭疽毒素止痛後,神經細胞在生理上的功能仍舊如常,顯示此止痛效果源自於短暫改變了內部的神經訊號,而非永久性破壞神經細胞。

最後,研究人員還根據炭疽毒素的原理設計了一款囊泡,可以將其他的化學物質送到神經細胞中。他們採用肉毒桿菌毒素(boutlinum toxin)進行測試,發現也有為小鼠止痛的效果,顯示炭疽毒素有潛力作為一種針對疼痛治療的新型載體。

由目前的成果看來,炭疽毒素是種針對止痛極具潛力的系統,但考慮到炭疽桿菌在感染期間有可能會破壞血腦障壁(blood-brain barrier, BBB),進入應用之前其安全性需要經過仔細的監測。透過此研究,也揭露了微生物世界很可能還存在著更多藥物應用的潛力,有待未來科學家發掘。

 

(123RF)

參考資料
1. Ekaterina Pesheva, Can a dangerous microbe quell pain? study shows toxin from anthrax microbe affects pain in mice, Harvard medicine press release, 2021/12/20.
2. Nicole J. Yang et al., Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons, Nature Neuroscience, 2021.