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酵素或有機金屬化合物，是我們常用來驅動「不對稱反應」的催化劑。但考量到酵素可能會變性或失去活性，其應用範圍較有限；而有機金屬化合物，則容易造成環境汙染或具有毒性。今年諾貝爾化學獎得主李斯特和麥克米倫拓展了第三條道路，讓人們可以依情況設計、合成適當的催化劑，使得不對稱有機催化領域，在近20 年間飛快成長，更影響了新藥物開發、香水工業、光電材料等製程。

今（2021）年諾貝爾化學獎由德國化學家李斯特（Benjamin List），以及蘇格蘭裔美國化學家麥克米倫（David MacMillan）共享殊榮，以表彰他們在發展「不對稱有機催化」（asymmetric organocatalysis）方面的貢獻。

►諾貝爾化學獎►

過去在驅動不對稱反應時，大多需依靠酵素（enzyme）或是有機金屬化合物（organometallic compound）作為催化劑。前者是由蛋白質構成，考慮到其變性或失去活性的可能，能應用的條件範圍較有限；後者則常對水、氧等因素敏感，且容易造成環境汙染或具有毒性。因此，有機催化的發展開闢了第三條道路，人們可以依情況設計並自行合成適當的催化劑，在近20 年間吸引了眾多化學家投入，並有了飛躍式的成長。目前不僅是相當熱門的研究領域，對於新藥物開發、香水工業、光電材料等製程也至關重要。

諾貝爾化學委員會成員，身兼瑞典隆德大學（Lund University）化學系分析與合成中心（Center for analysis and synthesis, CAS）教授的紹姆福伊（Peter Somfai）比喻：「有機催化之於有機化學領域，就像在西洋棋中新增了一顆棋子，不僅自己有獨樹一幟的移動方法，且會連帶產生許多與其配合的新戰術。」若想要理解今年度諾貝爾化學獎的內容，我們可以從下列幾個面向來探討。

手性與鏡像／光學異構物

目前已知有上億種化合物，通常我們能藉由它們自身的性質予以區分，例如顏色、質量、密度、溶解度、熔沸點、折射率等。但如果存在兩個化合物上述性質皆一致，我們就能稱它們是完全相同的嗎？

1848 年法國生物化學家巴斯德（Louis Pasteur）的研究，證實了另一種分子特性「旋光度」（specific rotation）的存在。他發現酒石酸（tartaric acid）具有兩種晶體，且分別可以使平面偏振光往相反方向旋轉，但若將兩者等量混合則無法展現此性質。隨後在1874 年，法國化學家勒貝爾（Joseph Le Bel）和荷蘭化學家凡特荷夫（Jacobus van't Hoff）指出，原子在空間上的排列差異是等值異號旋光度的來源：以碳原子為例，若接上四個不同的原子或官能基團，我們稱這個碳原子是一個「掌性中心」（chiral center）且具備了「掌性」（chirality）。此時會產生兩種可能的結構，且彼此互為鏡像異構物（enantiomers，亦稱光學異構物）。就像我們的左右手，食指在大拇指和中指間，拇指和小指處於最外側，能做的事基本上差不多，但終究不完全相同。同理，一組鏡像異構物中所有原子或基團之間即使相對位置相同，兩者卻無法完全重疊。

對於鏡像異構物來說，除了旋光度以外的物理性質皆一致，進行一般化學反應時也會有相近的反應性，只有在掌性環境下兩者的差異才會顯現出來。就像與人握手時，理論上左右皆可，但當對方伸出右手時你也必須出右手，出左手的話就會顯得很彆扭。人體也是一樣，由於胺基酸和醣類大多具有掌性，所以可以把人體視為一個掌性環境，也意味著我們其實有辨別鏡像異構物的能力。舉例來說，左旋香芹酮（carvone）聞起來是清新的薄荷味，而它的鏡像右旋香芹酮則是較辛辣的藏茴香（Trachyspermum ammi）氣味；左旋檸檬烯（limonene）聞起來像檸檬，而右旋檸檬烯聞起來像橘子（圖一）。而在藥物上也會有類似的情形，例如左式右旋抗壞血酸（ascorbic acid）參與膠原蛋白的合成，又稱為維生素C，但右式左旋抗壞血酸則不具任何生理活性。

圖一

鏡像異構物的誤用可能導致嚴重的後果，例如1950 ～1960 年代著名的「沙利竇邁藥害事件」（Thalidomide scandal）。沙利竇邁（Thalidomide）當時被作為緩解孕婦妊娠時孕吐的治療藥物，但它的鏡像異構物卻會干擾胎兒四肢發育，曾導致上萬名畸形兒產生。因此，如何精準的建立每一個掌性中心是如此重要，所以「不對稱合成」（asymmetric synthesis）是許多有機化學家高度關注的課題。

不對稱合成

但什麼是「不對稱合成」？不對稱合成即意味著要「選擇性」的建構新的立體中心。概括來說有4種策略：

1.「借力使力」，利用分子本身的掌性引導
2. 使用掌性反應試劑或掌性溶劑
3. 使用掌性輔助基（chiral auxiliary）
4. 使用掌性催化劑

第一種方法在合成天然物的過程中時常能看見，畢竟天然物通常具有多個立體中心（stereocenter），但往往可遇不可求。第二與第三種方法在上個世紀後半相當熱門，例如烏克蘭裔美籍猶太人化學家，同時也是1979年諾貝爾化學獎得主布朗（Herbert Brown）開發的掌性硼烷（diisopinocampheylborane），以及美國著名的有機化學家埃文斯（David Evans，麥克米倫博士後研究時期的指導教授）開發的㗁唑啶酮掌性輔助基（chiral oxazolidinone auxiliary）。雖然具有相當的應用價值，但在反應中需要投入等當量或過量試劑，使用成本較高。

第四種方法則是將掌性因子降低至催化量，可以提高經濟效益。過去常見的掌性催化劑又可以大致歸類為酵素或是金屬加上有機掌性配體，不少化學家在這個領域中也獲得顯著的成就。例如1994 年的沃爾夫化學獎（Wolf Prize in Chemistry）頒給了研究催化性抗體（abzyme，亦稱抗體酶）的美國化學家舒爾茨（Peter Schultz）和勒納（Richard Lerner，李斯特博士後研究時期的指導教授）；2001 年的諾貝爾化學獎，則是頒給了發展不對稱催化氧化／還原方法的美國化學家夏普萊斯（Karl Sharpless）、日本化學家野依良治，以及美國化學家諾爾斯（William Knowles）。……【更多內容請閱讀科學月刊第624期】