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2021-11-16首款COVID-19口服用藥出現？來自科學的雷神之錘－莫納皮拉韋
479 期
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蔣維倫／泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。
「莫納皮拉韋」（molnupiravir）是一款名稱來自雷神之錘（Mjölnir） 的藥物，能降低2019冠狀病毒疾病（COVID-19）五成的重症或死亡風 險，可望成為第一款對抗疫情的口服用藥。
在今（2021）年10月前，治療COVID-19的藥物，幾乎都是靜脈給藥的劑型，如瑞德西韋（remdesivir）、單株抗體等，治療上並不便利。而到了10月初，美國默沙東藥廠（Merck Sharp & Dohme, MSD）發布新聞稿，說明其開發的口服用藥——莫納皮拉韋三期試驗的中期數據成功，而臺灣政府也表達採購意願。莫納皮拉韋是什麼藥？真的有這麼神奇嗎？
一天吃2次，新冠病毒遠離我？
由於COVID-19不可能消失，未來一定還會陸續有人感染，甚至爆發小規模的流行。倘若治療手段僅有靜脈注射，將對患者和醫護造成沉重負擔。若輕症患者要接受治療，也得住院多日，並由醫護注射治療，不僅對患者來說相當不便，也十分損耗醫療人力。因此開發一款能讓病人「自行口服」的藥物，將有助於緩解醫療量能、提高病人服從度。
莫納皮拉韋的臨床二a期試驗結果
默沙東在疫情初期，也就是去（2020）年6月即啟動莫納皮拉韋的臨床二a期試驗，想了解藥物能否降低上呼吸道（鼻咽）中新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的病毒量，以評估藥物降低傳播力、減輕病症的潛力。
該次試驗招募了約200名COVID-19確診，且在7天內出現症狀的受試者。這些受試者被分成4組，分別為「服用藥物200毫克」、「服用藥物400毫克」、「服用藥物800毫克」、「服用安慰劑」，每12小時服藥一次，療程共持續5天。
其中，測試藥物成效的方法有兩種，分別是：
• 鼻咽檢體內，已無法培養出可感染Vero E6（亦稱Vero C1008）〔註〕細胞的病毒
• RT-PCR檢驗轉陰
如表一所示，試驗結果相當正面。在療程第3天，服用安慰劑組仍有16.7％的患者，上呼吸道有具傳染力的活病毒，而服用藥物800毫克組已僅剩1.9％的患者可培養出活病毒。而到了療程結束的第5天，藥物表現更佳：所有服用藥物400和800毫克的受試者，其鼻咽處皆已無具感染力的活病毒；安慰劑組則仍有約11％患者，具有COVID-19傳染力。且試驗中並未出現嚴重的不良反應，足以支持研究團隊繼續進行三期臨床試驗。
此試驗結果帶給科學家信心，證明莫納皮拉韋可加快清除受感染患者上呼吸道的活病毒，降低患者的傳染力、縮短隔離時間、減輕疫情對經濟的衝擊。而口服劑型的優勢，除了可讓患者居家自行服用外，更提高了他們遵守醫囑的意願，也舒緩了醫療院所的負擔。
臨床試驗二a期證明了莫納皮拉韋可協助病人清除病毒、降低傳染力，而接下來的三期試驗將是重頭戲，藥物能否進一步證明自己能避免重症、阻止死亡呢？
莫納皮拉韋的臨床三期試驗結果
莫納皮拉韋的三期試驗在今年夏天展開，重點在於驗證藥物預防疾病惡化重症、阻止死亡的能力。藥廠原先預計招募1550名患者，然而在分析了775人的期中數據後，卻因為藥效太好而和美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）商討決議暫停招募新受試者，立刻向政府申請緊急使用許可（Emergency Use Authorization, EUA）。那麼，實驗內容是什麼？藥效究竟有多棒呢？
首先，我們可以從受試者條件，觀察口服藥物莫納皮拉韋的目標。試驗聲明受試者的條件必須都符合下述條件：
✔COVID-19確診
✔病情在輕∼中度
✔在試驗前5天內出現COVID-19症狀
✔高齡（年齡大於60歲），或必須至少罹患一項「可能惡化成重症」的慢性病，如：肥胖、糖尿病、心臟病等
可以發現藥廠希望該藥物能阻止「疾病惡化成重症，甚至死亡」的過程，並非試圖拯救已經發展成重症、瀕臨死亡，或是年輕力壯、不易患重症的患者。本次研究將受試者分成4組，分別為「服用藥物200毫克」、「服用藥物400毫克」、「服用藥物800毫克」和「服用安慰劑」，每12小時服藥一次，療程共5天。整個研究過程將觀察受試者從服藥後∼第29天期間，各組重症住院或死亡的比例以判定療效。此為多國試驗，臺灣亦為參與國之一。
據新聞稿所述，期中分析數據相當正面：莫納皮拉韋降低約50％的重症或死亡風險，且療效不受變異株的影響。科學家發現，在試驗的第29天，安慰劑組約14.1％惡化成重症或死亡（377名受試者，53人重症或死亡，其中8人因病亡故），而藥物組僅7.3％惡化成重症，且無人死亡（385名受試者，28人重症）！在藥物的幫助之下，重症或死亡比例從14.1％降至7.3％，降幅約五成；簡言之，藥物減少了約50％的重症或死亡風險。而將四成受試者體內的病毒基因定序後發現，莫納皮拉韋的效果對Gamma、Delta、Mu變異株都相似，意即莫納皮拉韋對現行的變異株具有相同的療效。
而在不良反應上，藥物組和安慰劑組的發生率接近，分別為35％和40％，展現出它的安全性。各種正向的數據振奮了藥廠，且特別令人欣喜的是，三期試驗的受試者為高齡，或有慢性病的脆弱族群，莫納皮拉韋挑選了最脆弱的人、直球對決，並且勝利。不過莫納皮拉韋為什麼能消滅SARS-CoV-2呢？
莫納皮拉韋的藥理機制
要消滅冠狀病毒，就要先了解它的生活史。冠狀病毒屬單股正鏈RNA病毒（+ssRNA viruses, positivesense single-stranded RNA virus），病毒顆粒內包裹著一條單股正鏈RNA；因為該RNA承載著病毒全基因組，故也稱為+gRNA（positivestrand genomic RNA）。
如圖一所示，當病毒經歷重重阻礙進入細胞後，會釋出+gRNA，其後被RNA複製酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）作為模版，複製成兩款「反鏈RNA」，分別是–gRNA（negative-strand genomic RNA）和–sgRNA（negative-strand subgenomic RNA）。而–gRNA可再對應複製出成千上萬+gRNA，做為病毒基因組，包裹在子代病毒裡；–sgRNA則可對應複製出+sgRNA，再轉錄成病毒結構蛋白，做為子代病毒的零組件。
聽起來有點複雜嗎？圖一右側即是簡化版：在單股正鏈RNA病毒的繁殖過程裡，RdRp會以前一個步驟的RNA做為模版，持續地複製下去。因此若我們能干擾RNA複製，不論是強制中止或強迫出錯，就可使病毒無法培育子代，進而消滅病毒、治療疾病。
科學家通常會使用「假的」核苷酸去強行中止RNA複製。例如雷巴威林（ribavirin）等結構類似核苷酸的化合物，能偽裝成正常核苷酸，嵌入RNA鏈中，強行停止RNA複製。然而此類直接強行中止複製的藥物，通常對冠狀病毒無效，因為該病毒家族具備除錯用的酵素，當複製意外中止時，這類酵素便會移除RNA鏈最後的那個可疑核苷酸，再安裝新的核苷酸上去，故此類藥物對冠狀病毒無效。
而之前首個被許可對抗SARSCoV-2的瑞德西韋，也是「假的」核苷酸。但它並非直接、立刻中止複製，而是在RNA鏈嵌入瑞德西韋，再添加3個正常的核苷酸後，才會卡住酵素、停止病毒的RNA複製。因此即使移除最後一個核苷酸，也無法排除瑞德西韋，恢復原先的複製動作。
莫納皮拉韋雖然也是「假的」核苷酸，但卻採取了完全不同的策略——它不中止RNA複製，而是誘使RdRp看錯，做出一堆無效、錯誤百出的RNA，導致冠狀病毒永遠生不出有用的小孩！
越複製、錯誤越多
莫納皮拉韋是一種誘變劑，試圖讓病毒以超乎常理的速度發生錯誤突變，例如引爆大量致死性、災難性的突變發生，最終無法產出有效後代。
正常的情況下，組成RNA的4種鹼基—— 鳥嘌呤（G） 、胞嘧啶（C）、腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）——會兩兩配對：G配對C，U配對A。在沒有干擾時，RdRp會類似影印機，用正鏈RNA印出反鏈RNA、然後再列印出正鏈RNA，此過程經過無數次重複後，就能生出無止盡的病毒後代。而在過程中，上述4種鹼基會兩兩配對，確保每一代的基因都能完美複製，以避免病毒生存必須的基因受到致命突變的破壞。
但當人類吃了莫納皮拉韋後，就不一樣了。
因為分子結構相近，莫納皮拉韋在RdRp眼裡，長的非常像C、U（圖二），這種模稜兩可、差不多先生的特性，使得RdRp在每次複製時都會出現錯誤，且這個錯誤還會累積到下一次。一但病毒複製越多次、錯誤越多，災難性的突變將爆炸式成長，最終惡化成病毒的致死突變。
接下來以圖三進一步說明。我們可以先將病毒基因簡化為只有12個鹼基，RNA序列依序為GGGCCCAAAUUU。並且此病毒只生產一代，換言之，RNA複製的過程會發生兩次（正鏈RNA→反鏈RNA→ 正鏈RNA）。來看看莫納皮拉韋存在時，會發生什麼事。
當莫納皮拉韋進入細胞後，會被RdRp視為C或U鹼基，意即理論上應出現C或U的地方，將可能被莫納皮拉韋取代。從圖三可看出，第一次複製後的–gRNA，裡面有多個鹼基是莫納皮拉韋；而後有問題的–gRNA，再被RdRp做為模版，準備製作子代病毒的+gRNA。
由圖三的第二次複製裡可看出，莫納皮拉韋依舊被當成C或U，因此新合成的RNA鏈與對應的新鹼基，可能是G，也可能是A！原先理應代代相傳的基因，卻因藥物介入而不再嚴謹遵守本來的複製規則。從圖三下圖可看出，即便只有12個鹼基並生產一代，就可能出現3處鹼基的突變，且第二代的+gRNA裡也含有莫納皮拉韋，能夠在接續的子代裡，持續誘發更多突變。
原始鹼基兩兩配對的嚴格機制，因為莫納皮拉韋模稜兩可的特性， 造成突變。原本正確的配對是G→C→G、A→U→A、U→A→U等；但在加入藥物後，卻會出現G→M→A、A→M→G、U→A→M→G等各式各樣的突變，且突變會累積在每次的複製產物裡，越複製、錯誤越多，最終導致病毒死亡。
莫納皮拉韋的優勢
莫納皮拉韋的目標是病毒的RdRp，而此酵素在冠狀病毒家族裡，具有高度的序列保守性，如SARS-CoV-2和2002年在香港爆發的SARS-CoV，兩者的RdRp基因有99.1％相似性，胺基酸則有96％的相似性 。換句話說，即使未來有更可怕的新冠狀病毒爆發，由於RdRp在該家族裡都長得很像，因此可以預期莫納皮拉韋也能發揮療效，阻止未來的新冠狀病毒疫情。
而莫納皮拉韋的另一優勢，是它對於變異株的療效。在世界各國普遍施打疫苗後，幾乎人人都有辨識病毒棘蛋白的抗體，而在「人擇」壓力下，能穿透疫苗防禦的變異株，將多數源自於棘蛋白的變異。但這些變異株，其核心的RdRp因為未受「疫苗人擇」的壓力，可預期仍和最原始的祖先相似，因此可合理推估，短期內莫納皮拉韋面對各種，甚至未來的病毒變異株也將有療效。
一藥平定天下？
有了COVID-19口服藥後，就不用打疫苗了嗎？
這樣的觀念大錯特錯。莫納皮拉韋的主要功用是「治療」，而疫苗是「預防」，彼此之間並無相互取代性。疫苗就像汽車的安全帶，而莫納皮拉韋則是像醫院裡的葉克膜（extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO）就算醫院裡擺了好幾臺葉克膜，開車還是要繫安全帶，否則一出車禍就重傷，再多葉克膜也救不了。
此外，莫納皮拉韋還有著根本的劣勢：
價格
依外電報導，美國向默沙東採購的價格為「一次療程712美元」，換算下來約台幣2萬元。如此高的金額，不太可能「人人有藥吃」，也很難推動自費購買。
只對輕～中度病症有效
由於莫納皮拉韋只能抑制病毒複製，對於COVID-19重症，如因免疫系統故障引起的過度發炎、血栓等致命症狀患者，並無改善的療效。
故可推測此藥物對挽救COVID-19重症患者的生命，恐無效。
只在感染初期有效
因為莫納皮拉韋的藥理機制是干擾病毒複製，所以須在複製最高峰的階段投藥，才有療效。換言之，它和克流感一樣，須在剛有症狀的數天內服藥。若無法及時診斷COVID-19，或無症狀患者，在實際治療現場，還是很難有效的投藥。
潛在的副作用
儘管三期試驗未看到嚴重的副作用，但科學家已發現，在人類細胞粒線體中的RNA聚合酶（DNA dependent RNA polymerase）也會誤用莫納皮拉韋；同時也已發現該藥對哺乳類細胞有誘發突變的效果。因此莫納皮拉韋的副作用，將是未來必須持續追蹤研究的方向。
仍有相當風險會惡化成重症
從新聞稿中可得知，儘管莫納皮拉韋有療效，但在藥物組裡仍有約7％的受試者會惡化成重症。這顯示了藥物並非仙丹，仍無法遏止部分患者邁向更糟的病程。
總結而言，莫納皮拉韋做為第一款對抗COVID-19的口服藥物，有其歷史地位和重要性，有望減輕醫護壓力和紓緩經濟衝擊，但切勿因此而拒打疫苗，因小失大。
保持冷靜，繼續前進。
Keep Calm and Carry On.
〔註〕Vero E6細胞為非洲綠猴（Chlorocebus sabaeus） 腎臟細胞的衍生細胞株， 能用於嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV virus）、狂犬病毒（Rabies virus）、日本腦炎病毒（Japanese encephalitis virus）等分子與細胞生物學研究。
延伸閱讀
2. William Fischer, Joseph J. Eron Jr, et. al. (2021) Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19. MedRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21258639
4. Florian Kabinger, Carina Stiller. et. al. (2021) Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
7. Calvin J. Gordon, Egor P. Tchesnokov, Raymond F. Schinazi, Matthias Götte (2021) Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template. Journal of Biological Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100770