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在2019冠狀病毒疾病（COVID-19）的威脅下，世界各國都傾力研發本國疫苗，臺灣也不例外。而在國產疫苗的賽道上，初期有國光、聯亞、高端3家競逐，國光於一期試驗後落馬，今（2021）年初，另兩家疫苗先後進入二期試驗。衛生福利部食品藥物管理署（以下簡稱食藥署）於今年6月10日，公布國產COVID-19疫苗的緊急使用授權（EUA）審查標準（圖一），其內容和歐美不同，歐美通常以三期試驗的保護力為門檻，但臺灣卻以疫苗誘導的「中和抗體」（neutralized antibody）〔註〕為審查標準（圖二）。

   

〔註〕當人體受到病毒感染，或是施打疫苗的時候，免疫系統就會產生抗體抓住那些外來物。若這些被製造出的抗體能抓對位置，便能成功「中和」病毒的毒性，防止病毒、異物進入細胞，因此又被稱為中和抗體。

今年7月19日，食藥署宣布高端COVID-19疫苗通過EUA審查，成為全球首支以中和抗體效價為準、通過國家審查的COVID-19疫苗。本文透過高端疫苗一、二期的公開論文（見延伸閱讀3）和新聞稿，簡要地介紹它的優勢和挑戰。

高端疫苗，裡頭裝什麼？

有別於mRNA疫苗如莫德納（Moderna）、輝瑞／BNT疫苗（Pfizer/BNT），以及採用腺病毒（adenovirus）載體的AZ疫苗（AstraZeneca vaccine），高端選用了傳統的蛋白質技術，該技術的關鍵在於「抗原」和「佐劑」。好的抗原能誘發正確的抗體，而優秀的佐劑則可以安全地提高抗體濃度，活化正確的T細胞，避免副作用。

 

好的抗原怎麼挑？很久以前，人類就盯上了冠狀病毒

歷經2002年的SARS與2012年的MERS兩波新興冠狀病毒的震撼後，科學家開始對冠狀病毒展開長期基礎研究，而在疫苗研究方面「如果有個全新的冠狀病毒，要怎麼做疫苗？」就成了科學家最關注的問題之一。

美國在2016年發現，若想對冠狀病毒家族開發疫苗，最佳的抗原將是融合前的病毒棘蛋白（prefusion conformation of spike protein）。它不僅能誘發高濃度的抗體，還會結合人體細胞受器，進而撬開細胞膜、感染細胞。也就是說，「棘蛋白」就是病毒侵犯細胞的鑰匙，只要疫苗能激發出針對棘蛋白的中和抗體、堵住病毒的鑰匙，就能中斷感染。此外，科學家也發現棘蛋白會自然形變、分解，因此建議微調胺基酸、固定棘蛋白結構，以達到有效誘發抗體的目的。

數年後，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）襲來，莫德納、諾瓦瓦克斯（Novavax）、高端疫苗等藥廠迅速啟動、遵循建議，選用棘蛋白為抗原，並微調胺基酸、固定結構。通常將原先位於病毒棘蛋白序列上第986、987位置上的離胺酸（lysine, K）與纈胺酸（valine, V）都改成脯胺酸（proline, P），故調整後的棘蛋白，簡稱為S-2P。以高端疫苗而言，它和美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）合作，由美國提供已鑲入S-2P基因的DNA質體，再由高端轉殖入倉鼠卵巢細胞（ExpiCHO-S），讓細胞大量分泌棘蛋白以做為疫苗（圖三）。

 

 

打了那針後，身體發生什麼事？

當高端疫苗注入肌肉後，棘蛋白會被抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC），例如樹突細胞、巨噬細胞等，或B細胞（B cell）吞噬。

而抗原呈現細胞的職責是活化T細胞。它吞噬外敵後，會將敵方撕成碎片、再透過一種稱為「主要組織相容性複合物」（major histocompatibility complex, MHC）的特殊膜蛋白，展示給兩類T細胞——輔助T細胞（helper T cell，CD4⁺ T 細胞）與殺手T細胞（killer T cell，CD8⁺ T 細胞）。

 

• 輔助T細胞，由MHC Ⅱ接收抗原：
輔助T細胞的角色近似於總司令，會針對免疫細胞下達整體的作戰指示。除了能刺激B細胞分泌更多抗體、活化巨噬細胞、殺手T 細胞等，還能分化為CD4⁺ 記憶T細胞（CD4⁺ memory T cell），長期保護人體。

• 殺手T細胞，由MHC Ⅰ接收抗原：
殺手T細胞負責殺死被病毒感染的殭屍細胞、清掃戰場，避免更多病毒產生，可能是遏止疾病被誘發為重症的關鍵之一。能分化為CD8⁺ 記憶T 細胞（CD8⁺ memory T cell），長期保護人體。

抗原能直接和B細胞受體（B-cell receptor）交互作用。對B細胞而言，其細胞表面的抗原決定位（antigenic epitope）是抗原刺激、誘發相對應抗體分泌的位置，因此抗原的立體樣態是一大關鍵。若想誘導出中和抗體，疫苗抗原應盡可能地保持原始的立體結構。而高端、莫德納、諾瓦瓦克斯等3家疫苗廠商，都採用完整的棘蛋白，具備誘導高濃度中和抗體的潛力。而B細胞在輔助T細胞的刺激之下，也能分化成長壽的記憶型B細胞（memory B cell），長年保護人體（圖四）。

 

佐劑是什麼？蛋白質疫苗中的詐欺獵人

高端疫苗混用了兩種常見的商用佐劑，分別為鋁鹽和CpG1080。佐劑的目的有兩個：

1. 仿造病原體入侵、組織發炎的訊號，誘使更多的抗原呈現細胞抵達現場。

2. 促使抗原呈現細胞活化正確的T細胞路徑。由於輔助T細胞被活化的路徑，還能再被細分成T_H1、T_H2、Tfhs等路徑，若輔助T細胞的活化偏向T_H2 路徑，將可能引起肺臟過度發炎，導致重症、致命的副作用。因此佐劑需觸發理想的T細胞路徑，以避免嚴重副作用。

而高端疫苗裡的鋁鹽能損傷部分組織，偽造人體被微生物破壞的信號；CpG1800 則是具有細菌DNA 的特徵，能欺騙細胞，使細胞誤以為是細菌入侵。

 

高端疫苗的設計，有沒有達到目的？

使用mRNA、腺病毒等疫苗技術，都會綁架細胞來分泌抗原，彷彿真實病毒感染，因此身體的不適感較重；而蛋白質疫苗則無須劫持細胞，所以安全性和副作用是高端疫苗的最佳優勢。觀察高端疫苗二期試驗的不良反應數據（圖五），可看出高端疫苗的不良反應和安慰劑組相近。顯示高端疫苗的不適感，和食鹽水差不多，發揮了蛋白質疫苗的絕對優勢。

而相較於輝瑞／ BNT、AZ 疫苗等歐美疫苗，高端疫苗的頭痛、發燒等症狀更少（圖六），展現了可望和歐美疫苗比肩，甚至更優秀的潛力。

 

高端疫苗的抗體產生能力如何？

在高端疫苗二期試驗報告中，20～64歲受試者的血清轉換率（seroconvertion rate）〔註〕約為99.9％； 而65歲以上的受試者，也有高達99.5％能產生抗體，從上述數據可看出，打了高端疫苗後，幾乎所有人都能產生抗而中和抗體效價（Wild Type SARSCoV-2 Neut ralizing Antibody Geometric Mean Titres）數據顯示，20～64歲受試者可達732.9（95％ CI[692.4, 775.7]）；65歲以上族群較低，約為484.55（95％ CI [433.2, 542]）。但因為缺乏和其他疫苗的比較數據，因此無法得知其優劣。就二期試驗的數據而言，我們可以知道：

1. 幾乎所有人接種疫苗後，都能產生抗體。
2. 年長者抗體效價較低，若有第三劑的規畫，年長者應優先施打。
3. 抗體數據足以支持進行三期試驗，研究抗重症、抗死亡的能力。

 

高端疫苗，真的可以用嗎？

在理想情況中，新興疾病的疫苗應進行三期試驗。但由於全球疫苗供貨困難，若僅仰賴進口，恐怕會使得臺灣疫情有失控危機，因此食藥署只得屈就於現實，對國產COVID-19 疫苗進行假設：

•3000 人的安全性數據，足以代表疫苗安全。
•中和抗體效價，可代表COVID-19 疫苗的保護力。
•AZ 疫苗的保護力，多數來自於中和抗體。

因此食藥署的審查標準中，包含3000人的安全性數據，以及中和抗體平均效價的95%信心區間下限，不可低於AZ疫苗的0.67倍。而高端疫苗的二期試驗結果合乎上述兩項審查標準——無重大安全疑慮，且中和抗體效價95％信心區間的下限，為AZ疫苗的3.4倍。因此高端疫苗成為國內，也是全球第一個透過抗體效價，取得許可的COVID-19疫苗。

但我們必須知道，缺乏三期臨床試驗，也就無法得知高端疫苗的「抗重症」、「抗死亡」能力，此點相當令人擔憂，我們仍希望高端疫苗未來能在疫區，用數據證明自己的保護力。在國產疫苗已惡化為臺灣執政黨與在野黨惡鬥的今日，令人聯想起多年以前，美國挑戰者號太空梭爆炸的報告裡，美國理論物理學家費曼（Richard Feynman）所說的：「成功的科技，需要依據事實而非公關，畢竟，大自然是無法愚弄的。」共勉之。

延伸閱讀
1. Tsun-Yung Kuo et al., Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19, Scientific Reports,Vol. 10: 20085, 2020.
2. Jiskoot W. et al., Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham, 2019.
3. Szu-Min Hsieh et al., Safety and immunogenicity of CpG 1018 and aluminium hydroxide-adjuvanted SARS-CoV-2 S-2P protein vaccine MVC-COV1901: interim results of a large-scale, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial in Taiwan, Lancet Respiratory Medicine, 2021.