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2013-03-01新藥臨床試驗簡介 519 期

Author 作者作者／歐盈全、歐盈如；譯／王惟芬

【作者歐盈全曾職嬌生和 Roche 藥廠現任美國各藥廠顧問】
【歐盈如：現職高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部總級藥師及人委會執行祕書】

新藥研發的目標是生產安全、有效的藥物。臨床試驗在此過程中扮演一個關鍵的步驟，即在藥品獲得核准前進行嚴格的系統性測試，將試驗用藥施於病人或健康的受試者，以評估藥物的療效及是否能應用於廣泛的族群。成功的臨床試驗之基礎為臨床前發現和藥物開發（preclinical discovery and development），並包括以動物進行符合於《優良實驗操作規範》（good laboratory practice）的毒理學研究，驗證試驗藥物的安全性，以確保藥物是否可以安全地在人體進行測試。另外，臨床前動物藥效學研究、藥物代謝和藥物動力學研究，可提供試驗藥物用於人體的劑量資訊，預測有效劑量範圍等。

一個良好的臨床前研究通常會是後續臨床試驗的成功基礎。但成功的臨床試驗和臨床前藥物研發不同，不僅僅只是科學研究的課題，還包括了法規和執行層面等法律和管理的課題。以下就這些相關課題作進一步說明：

臨床試驗的科學層面

曾引起軒然大波的TGN1412人體試驗事件突顯出臨床試驗的重要性。TGN1412是CD28超促效劑（superagonist）的人類單株抗體，直到臨床試驗時才發現其安全風險。於2006 年進行TGN1412 第一期臨床試驗時，爆發了一場危及人命的「細胞激素風暴」（cytokine storm），迅速出現在六名的健康受試者身上，這場意外是臨床前安全測試無法預測的。從這事件的許多經驗和教訓，促使臨床試驗擬定進一步相關的規範與建議，也顯示了即便以現今科學的進步，要將試驗從動物模式轉譯到人體病患身上仍是重大挑戰。因此如何進行良好設計和控制的臨床試驗，以充分了解試驗藥物（特別是新化學物質，new chemical entity）的潛在風險和益處，仍是新藥研發重要的最後一哩路。

臨床試驗的每一個階段都是設計來回答特定的問題，也因此必須要依循定義完善的方法來進行，以確保其安全性，並獲得準確的結果。在藥物的研發過程中，試驗的每一期都有不同的目的：

第一期臨床試驗

本期的主要目的在於藥物的安全性，通常稱為「臨床藥理學研究」（clinical pharmacology studies），係以一小群個位數至十位數（有些試驗需要更多）的健康受試者，有時也會直接以病患來當受試者，測試確認使用於人體之安全劑量範圍等安全性資訊。通常試驗是在醫院或臨床試驗機構（Clinical Research Organization, CRO）中進行，以便密切監測受試者的安全。在此要特別注意的是，並非所有第一期研究都能在健康受試者身上進行。例如，抗癌劑和一些如單株抗體這種能引起免疫反應的蛋白質大分子生物製品，試驗時通常是直接在病患身上進行。這是因為於健康受試者身上測試，可能無法評估這些藥物的風險和效益，並有違反醫學倫理之虞。

第一期臨床試驗通常需要6個月到一年的時間來完成，正如其名，即首次用於人體的試驗，因此通常是以單一劑量遞增（single ascending dose）來進行研究。即先以從安全範圍內的低劑量測試開始，然後逐步提高劑量，以了解在受試者身上的安全劑量範圍，並以此來判定最高耐受劑量（maximum tolerated dose）。試驗中通常會加入使用安慰劑的對照組，以確認藥物的安全性和耐受性。

第一期臨床試驗的次要目的是了解此藥物於人體之藥物動力學，探討藥物的吸收、分布、代謝及其於體內作用的時間。試驗期間會在不同的時間點抽取受試者的血液樣本以估算藥物的動力學參數，包括半衰期、達到最高濃度的時間及其於體內最高濃度，這些參數對於後續的臨床試驗設計非常重要。在此階段中，還可以進行與疾病相關的生物標記（biomarker）量測、多劑量遞增、食物與藥物或藥物與藥物之交互作用、生體等價性（bioequivalent，評估同一藥物的兩種製劑之藥物動力學的預期等效性）或生體可用率（bioavailability）的研究。其中藥物與藥物的交互作用之研究可以了解此藥和現有藥物的潛在交互作用，這在現實上非常重要，因為病患可能同時服用多種藥物，了解這作用，將有助於在後續的第二和第三期臨床試驗研究中選擇更適當的受試者，也更確保受試者的安全。

第二期臨床試驗

本期研究的主要目的是藥物療效及進一步的安全性評估。此研究需要約百位至千位（或是更多）患此疾病的受試者參與。這一期將建立「概念性驗證」（proof of concept），亦即證明藥物確實可以有效治療此疾病。此期也會繼續評估藥物的安全性、所產生之副作用，同時會決定出最佳劑量、用法和給藥間隔。因為此期的藥物會在更廣泛的族群中進行測試，因此可以更加了解藥物潛在的安全疑慮。而此期所決定出的藥物最佳用量用法，將在之後的第三期臨床試驗中進行驗證。此時期通常又會被分成2a 和2b 兩期，主要差別在於2a 期是先以人數較少的群體來進行藥效測試。

臨床試驗是藥物研發至上市前的最後一個階段，不僅涵蓋科學研究，並涉及法律和管理的課題。（意念數位授權）

第三期臨床試驗

本期研究的主要目的是在藥物被批准上市前的最後驗證性研究，通常被稱為樞紐試驗（pivotal studies）。主要研究設計為大型、隨機、對照的試驗，參與的受試病患數量可達千位至萬位（有些狀況甚或更多），可能於跨國或多個醫學中心執行。若試驗的藥物並非是同類藥品中的第一種用藥，該研究通常會加入適當的安慰劑對照組或是可以比較的藥物來證明新藥的不劣性（non-inferiority，亦即療效至少有舊藥的水準）。研究人員會定期密切監測病患，以確認該藥物的藥效，並收集更多關於該藥物之副作用。在美國，要取得新藥申請（NDA），一般需要兩個獨立的第三期臨床試驗研究，才可能被批准通過。

第四期臨床試驗

本期又稱為上市後監測期，主要目的為新的藥物、醫療器材或治療方法通過該國衛生主管機關核准上市後，藥廠會繼續進行安全性研究並持續監測副作用的產生與通報，以更加確定其安全和有效性。在這段期間，藥廠可能會擴大生產線並且繼續研究一些新的適應症或複方製劑來延長其專利有效期，以及將適用對象擴及到不同族群之研究，例如兒童。

臨床試驗的執行層面

與臨床前研究不同，臨床試驗在執行上由於是以「人」為對象做研究，所以需要考慮的面向更為複雜，需要更密切的跨領域合作。順暢的執行、溝通和研究可確保研究不偏離主題，並收集到高品質、可信任的數據。下一節將介紹臨床試驗的一些基本概念，主要是根據clinicaltrials.org網站。臨床試驗的其他詳細的說明亦可見clinicaltrial.org 網站。

一、什麼是試驗計畫書（protocol）？
在任何臨床試驗開始前，都需要提出欲研究的試驗計畫書。試驗計畫書乃是規劃其所有臨床試驗的基礎，希望經由精心的設計，可以保障參與者的健康並且能夠具體回答所研究的問題。主要內容包括參與試驗者的條件、測試的時程、程序、藥物和劑量以及研究的時間長短等。試驗計畫書的重點包括以下兩點。

（一）納入和排除標準
所有的臨床試驗都需要定義受試者的條件，在試驗開始前會先將納入∕排除標準（inclusion / exclusion criteria）確立出來。確認哪些受試者能夠參與臨床試驗的條件，稱之為「納入標準」，反之禁止特定受試者參與的條件稱為「排除標準」。這些標準主要是根據年齡、性別、疾病類型和時期、過往治療史和其他醫療條件所建立的。在臨床試驗收案前，必須先確定受試者符合為研究對象的條件，但值得注意的是，納入和排除標準，是用來確定參與者的適切性而不是用來拒絕個人的參與，並有助於確保計畫研究人員能夠回答他們的問題。

臨床試驗團隊主要是由醫師、護理師、社工和其他健康照護專業人員所組成的。他們在試驗開始時，會檢查參與者的健康，具體說明參與試驗的細節，在試驗過程中，仔細監測參與者的狀態，並在試驗結束後與參與受試者保持聯繫，以確保值得信賴的臨床試驗結果。

（二）知情同意書
在受試者參與任何臨床試驗前，均需要簽署知情同意書（informed consent）。知情同意是受試者在決定是否參加臨床試驗前，認識與臨床試驗相關重要訊息的過程，藉此提供參與者充分資訊。團隊中的醫師和護理師會詳細解釋這項臨床試驗研究，以協助受試者決定是否要參與。知情同意書的內容包括臨床試驗的詳細描述，包含目的、持續時間、所需的程序以及主要聯絡人等。在知情同意書中也要說明潛在的風險和利益讓受試者決定是否要在知情同意書中簽名。要注意的是，知情同意書並不是合約，受試者隨時可退出試驗。

二、參與臨床試驗有什麼利益和風險？
臨床試驗對於受試者而言，可能的利益包括有因為對受試者的健康篩選，所以在自身的健康照護可獲得積極的檢查。對病人而言，在新的治療藥物上市之前，就可能先獲得有效的治療；並且在試驗過程中，可在先進的醫療環境中獲得專業的醫療照護。將來若新藥試驗成功，參與者也算是對醫學研究的進步做出貢獻。

風險包括有可能產生不愉快的、嚴重的甚至危及生命的副作用。在試驗過程中，也可能不會對參與的患者產生療效，但在試驗的過程中卻要求受試者花費比一般治療更多的時間和精力，像是來往研究地點的交通耗費、更多的療程、住院甚或複雜的用藥要求。

三、如何保障參與者的安全？
規範醫療的倫理和法律也適用於臨床試驗。此外，多數臨床試驗都受到該國法規的規範，以明確保護受試者。試驗的進行會依循試驗計畫書，這是一份詳細說明研究人員將進行的事項規劃，隨著臨床試驗的進展，研究人員會在科學會議、醫學期刊以及各種政府機構報告試驗結果。參與者的姓名會予以保密，不會在這些報告中提到。在美國，每一項臨床試驗都必須獲得人體試驗委員會（Institutional Review Board, IRB）的核准以確保試驗的最低風險，並且具有值得進行的價值。IRB 是由醫師、統計學家、社工、律師和其他人所組成的一個獨立委員會，主要在確保臨床試驗合於倫理道德，並且保護受試者的權利。

有幾個跟安全有關的概念特別說明如下：

（一）副作用和不良反應：
副作用和不良反應係指執行臨床試驗中所產生的任何不意欲的行為或效應。例如頭痛、噁心、掉髮、皮膚紅腫或其他造成身體不適的問題。

（二）安慰劑：
安慰劑是不具療效的藥片、液體或粉末。在臨床試驗中，實驗性治療經常會與安慰劑比較以評估治療的效果。在一些研究中，對照組中的參與者將會接受安慰劑，而不是具有效用的藥物。

（三）對照組：
對照組是用來評估實驗觀察的標準。在許多臨床試驗中，會給予一組病患實驗性的藥物或療法，而對照組則是給予疾病的標準治療或安慰劑。

（四）臨床試驗規範：
臨床試驗是受到高度控管的過程，需要根據《優良臨床試驗規範》（Good Clinical Practice, GCP）來進行。GCP是一套國際性的倫理和科學品質標準，用於涉及人體受試者的臨床試驗之設計、執行、監管、審查、分析、記錄和報告。在美國，GCP 呈現在美國聯邦法規（Code of Federal Regulations, CFR）第二十一條中。這些法律涵蓋的範圍包括人體試驗委員會（IRBs）、知情同意的過程、研究人員、廠商、監控員和臨床試驗組織（CRO）的義務。國際醫藥法規協合會（International Conference on Harmonization, ICH），是一個集結了歐盟、日本和美國的主管機關，制定出來的《優良臨床試驗規範指南》。在ICH 內容中，制定出許多與臨床試驗四大事項相關的指引，包括品質、安全性、有效性和跨領域研究。

在美國每一個臨床試驗，在研究開始前都要得到該機構IRB 或倫理委員會的審查和監管並取得同意函。主管機關並要確保臨床試驗申辦者（藥廠）遵循人體試驗法規，臨床試驗的地點以及IRB 或廠商的所在地也都受到主管機關的審核。如此複雜的作法是向社會大眾保證研究對象的權利、安全和福祉受到保護，也能確保臨床試驗的數據之可信度。

（五）美國食品及藥物管理局（FDA）與臨床藥物研發
在醫藥發展中，FDA 一直是製藥產業不可或缺的重要機關。FDA 除了提供「政策規範」外，也是製藥廠商的合作夥伴，扮演著將科學新知納入規章的重要角色。FDA 會將規章公開，總結研發中的最佳實例，並且分享FDA 對特定健康問題或議題的看法。目前由FDA 和ICH 發表的規章（定稿或草案）超過500 份，許多都論及臨床試驗的基本要素，包括臨床試驗的安全、有效性和試驗設計等，提供給業界科學性的指導方針。

臨床試驗的展望

時至今日，新藥研發仍是一條漫長而昂貴的過程。檢視通過不同臨床研發階段的實驗性新藥之相關統計數據，能夠讓我們理解和重視藥物研發過程中的種種挑戰。一項最近的研究顯示，能夠通過所有臨床試驗階段的小分子實驗藥物不到初申請時的20％，大分子藥物的成功率稍微高一點，約為30％。而且實驗藥物能通過第三期的成功率，比第一期要低很多。

過去幾年來，向FDA 提出申請的新藥和生物製劑的數量明顯下降。雖然現今生物醫學的進展為重大疾病的治療帶來新希望，但近幾年來許多基礎科學的新發現，都沒有辦法順利轉譯，遑論迅速產生更為有效、更經濟實惠和安全的醫療產品。FDA在其所發布的《醫學新藥研發關鍵上的挑戰與機會》（Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products）報告中，指出藥物研發本身就是一門科學，醫療產品研發所需的實用技術並沒有跟上基礎科學的快速進展。FDA 透過與醫藥產業相關之業者合作，列出在研發的路徑上可能會遭遇到的種種重大挑戰。顯示了在將實驗室概念轉化為商品過程的關鍵路徑中，目前迫切需要一套研發新產品的技術工具組合來改善療效的可預測性，這些技術工具組合包含動物或電腦模擬的預測模型、判斷安全性和有效性的生物標記探測，以及新的臨床評估技術。

舉例來說，生物標記可提供藥物作用機轉和臨床療效之間的關連資訊，也可以作為量化反應的替代指標，用以預測藥物的有效性。在新藥研發的過程中，發掘更多更有代表性的生物標記工具是非常有價值的工作。生物標記可以提供數據，連結動物研究和人體研究之間的差距；此外，在早期臨床試驗納入生物標記測量，便可在臨床試驗的初期就能判斷藥物治療的效果。一個生物標記的應用實例是，讓病患可根據對藥物治療的潛在反應來將其分類，這個特性是來自於族群差異性的預測。在紅斑性狼瘡藥物Belimumab 的研發過程中，藥物研發計劃的一大進展就是利用生物標記來辨別病患的不同反應，在第三期的樞紐研究中使用生物標記，終於讓此藥物成功獲得批准。

安慰劑的外觀做得跟新藥物幾乎相同，但不具療效；在臨床試驗上用以對照評估新藥物的效果。

技術與工具的進展也包含電腦模擬的預測技術。工程師能利用電腦模擬來設計飛機和太空梭，縮短想像與實物之間的巨大鴻溝；在許多情況下，電腦模擬模型也減少了許多人力、物力，甚或替代了大部分的人工，這些將來有可能就以電腦模擬取代需要繁複人工的動物實驗或是生理狀況評估。同樣地，藥物計量學也是一門由模型和模擬來驅動的科學，運用計量的工具（數學或統計模型），在模型中描述藥物劑量、血漿濃度（藥物動力學）和藥物作用或副作用（藥效學）之間的關係特性，以及相關的病患之共變數（covariates）。藥效和安全性的藥物計量模型是由臨床前研究和現有的臨床數據研發而來，是改善藥物研發知識管理和決策發展的一項重要方法，可以用來預測臨床試驗的結果，影響試驗設計。

由藥物計量方法所提供之數據現在已發揮一定的影響，諸如臨床試驗設計與藥物的核准等。在2000~2008 年間FDA 收到的198 新藥申請案中，有一半以上的審查報告都用到藥物計量分析。此外，當中超過50％的案件，其藥品批准和標示的決定都受益於藥物計量的分析。而依據藥物計量的分析，FDA 也可核准一些並沒有在第三期的臨床試驗中直接研究過的藥物劑量用法。此外，在套用藥物計量模型與模擬計算下，Enbrel 這個對類風濕關節炎頗有效的製劑就不需要額外做兒科方面的研究。臨床試驗是一門科學的藝術，是製造安全有效藥品的過程，是藥物研發到上市的最後階段。儘管臨床試驗耗時多年，失敗率高達15~30％，但目前藉由不斷進展的創新科技，如成像技術、生物標記和藥物計量學等，未來將可更提高臨床試驗的效率，提供增進人類健康更多的新藥。

參考文獻
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