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- 2021年
- 615期－臺灣防疫大作戰！（3月號）
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2021-03-01病毒蛋白、藥物篩選與老藥新用 臺灣的疫情研究現況
615 期
Author 作者
曾柏諺／臺灣大學生命科學所碩士生，樂在邊避開知識的詛咒，邊撰寫生物科普文，希望大家能透過認識進而愛上生物多樣性的美。
自2019年底新型冠狀病毒疾病（COVID-19）疫情爆發以來，各國科學家無不孜孜矻矻、焚膏繼晷地衝向快篩、疫苗以及治療藥物的山頭。在充滿疫情的2020 年過去後，《科學月刊》也專訪了成功大學生物化學科暨分子生物學研究所的莊偉哲教授、清華大學分子與細胞生物研究所的王慧菁副教授，以及陽明交通大學醫學生物技術暨檢驗學系的黃琤副教授，一同分享在過去一年裡，臺灣面對疫情有哪些研究與技術突破。
蛋白質修飾大法，開發抗體、快篩或疫苗攏ㄟ通
冠狀病毒因表面有無數突起的棘蛋白（spike protein），使其外觀形如皇冠而得名。由於棘蛋白不僅是病毒表面豐富的蛋白，也是冠狀病毒侵入宿主細胞的關鍵，因此不論是作為診斷蛋白的抗原、誘發免疫系統生成抗體的蛋白次單元，或是用來篩選藥物，許多專家學者均著力與寄望在棘蛋白上。
成功大學的莊偉哲專長正是蛋白質結構與藥物研發，目前正致力於研究新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）的蛋白質與人體細胞ACE2（angiotensin converting enzyme II）受體。並在此基礎上開發新冠病毒蛋白的抗體、快篩與疫苗，以及篩選可用藥物。
修飾蛋白質 表現活化態三聚體棘蛋白
莊偉哲強調，雖然大家都想用這些病毒蛋白來抓到抗體（快篩）、誘發人體免疫反應（疫苗），或找到能與病毒蛋白結合的藥物，但是大家所用的蛋白質到底「好不好」？以美國生技公司輝瑞（Pfizer）與莫德納（Moderna）開發出的mRNA 疫苗為例，mRNA 疫苗是將人工設計好可以轉錄（transcription）出病毒蛋白片段的mRNA送入人體細胞中，讓人體細胞透過這段mRNA轉錄出病毒蛋白片段，進而活化免疫系統以識別病毒蛋白。
不過新冠病毒棘蛋白為三聚體（trimer）蛋白，由三個棘蛋白單體（monomer）組成，而且在感染人類細胞時會由閉鎖態（closed form）轉為活化態（open form）。但人類細胞經mRNA疫苗目前能合成出的棘蛋白仍是單體，無法讓其在人體內組裝成三聚體，以致於不論是免疫系統的活化，或是用來篩選抗體、藥物，都和自然狀況下的COVID-19情況有點出入。
而莊偉哲團隊與國內外其他團隊不同的地方在於，他們先前曾成功在中國倉鼠的卵巢細胞（Chinese hamster ovary, CHO）中表現出新冠病毒棘蛋白的活化態三聚體，更加接近病毒蛋白真實的立體結構。因此理論上不論是在篩檢、疫苗或是篩選藥物上，效果都會比單體棘蛋白要好上許多，但目前還需要臨床試驗才能確認此期望結果。
莊偉哲也自豪道，團隊最厲害的正是蛋白質修飾，其中一項強項就是「增加蛋白質的穩定度」。比如在做檢測時，需要用的棘蛋白若不夠穩定，團隊可以從DNA 層面上調整，在細胞表現棘蛋白時加上雙硫鍵（disulfide bond, −S−S−）以增加穩定度，試劑的保存期限就能從三個月延長為一年；又或者如前所述，讓蛋白質在細胞表現時由單體變為雙聚體（dimer）或三聚體。
國內缺乏整合平臺 研究進展恐繞遠路
話說至此，莊偉哲話鋒一轉提及，雖然團隊在蛋白質修飾上能力非常好，但由於實驗室較少進行細胞與動物實驗，同時處理人體細胞與冠狀病毒的實驗室等級也要求在P3以上，在缺乏合作老師與活體實驗的情況下，研究成果較難往應用方向前進，失去發表的先機。……【更多內容請閱讀科學月刊第615期】