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2021-01-18基因編輯技術該怎麼用？諾貝爾獎得主的呼籲──讀《基因編輯大革命》我思
469 期
Author 作者
林基興／科學月刊社董事與清華大學通識教育中心兼任助理教授。
2020年諾貝爾化學獎頒給道納（Jennifer Doudna）與夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）兩人，因其開發了CRISPR-Cas9基因編輯技術。
CRISPR為「常間回文重複序列叢集」（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR）的縮寫，源自細菌的後天免疫系統，負責消滅入侵的外來質體或噬菌體。它由導引RNA（guide RNA, gRNA）和切割酵素酶蛋白（Cas9）組成，前者帶後者找到病毒的DNA序列進而將其切割分解。比起之前的基因編輯工具，如「類轉錄活化因子核酸酶」（transcription activator-like effector nuclease, TALEN）、「鋅指核酸酶」（Zinc-finger nuclease, ZFN）等，CRISPR大幅降低成本，操作簡易且更精準，為當前最好用的基因編輯工具。到了今天此科技已廣用於醫療與農業等領域，但爭議也漸多。
科學家的妙筆生花
經數年目睹與反思該技術對社會的影響與爭議，2017年，道納與其學生著書《基因編輯大革命》（A Crack in Creation），向普羅大眾作出解釋。其揭櫫的議題，在今天更形關鍵與急切、更值得深思與慎行，主因在於：
生理演化的慢條斯理，趕不上文明的日新月異。
《基因編輯大革命》全書分為8個章節，一半解釋CRISPR科技的來龍去脈，其餘談社會的認知爭議與溝通。作者強調善用科技，悲天憫人的情懷，瀰漫全書。
內容上亦穿插了作者的歷程故事，讓讀者得以一窺科學家生涯的因緣際會，與把握機會的各種層面。例如道納7歲時，舉家從華府遷移到夏威夷，夏威夷島上豐富且獨特的生物形態，引發了童年的她對生物學的好奇，更在她心中埋下了科學研究的種子。到了中學，從她父親贈與諾貝爾獎得主華生（James Watson）的著作《雙螺旋：發現DNA結構的故事》（The Double Helix）獲得啟發，深深被這完美對稱的雙股螺旋結構當中的生命奧祕所吸引，進而投身於生命科學。又如，2006年時，加州大學柏克萊分校同事班菲爾德（Jillian Banfield）的牽線下，首度認識CRISPR，讓她開始對這個發生在古微生物的有趣現象深深著迷。
而後在2011年，在一場國際研討會，道納經人介紹，認識了法國的微生物學家夏彭提耶，兩人相談甚歡而決定合作。夏彭提耶率先發現有兩種RNA負責將Cas9導向目標DNA，道納則發現這兩個RNA可嵌合在一起，形成可客製化的單鏈導引RNA去找目標基因。合作結果，此「Cas9和單鏈導引RNA」雙分子系統大幅簡化實驗步驟，使基因編輯更有效率。
《基因編輯大革命》作者道納。（李依庭攝影）擔心基因編輯利器遭誤用
基因編輯技術已產生許多令人驚艷的範例，包括修正獵犬的肌肉萎縮基因缺陷、抗病稻米，可望用來消除鐮刀形血球貧血症與肌肉萎縮症等人類疾病，甚至改變後代的基因體。
好啦，我們能讓胚胎突變細胞「正常化」，就可能有人能將正常細胞「超級化」，包括降低罹患糖尿病的機率等。也因此出現反彈聲浪，認為將擴大社會和遺傳不平等、促成新優生學等。《基因編輯大革命》即提出省思，認為人類已可控制我們這物種的演化，其結果將超出我們的理解範圍，提出「像人類這般各持己見而又難妥協的物種，會用此強力科技工具做什麼？」的大哉問。
作者原以為科技衍生的社會問題，就留給生物倫理學家，自己則專心科技研發。但後來轉念：
「但身為開發此領域一份子，我深覺有責任協助引導相關的溝通……應當即刻展開對話。」
於是，作者到州政府、總統科技政策室、中情局等地說明；設立「創新基因體研究所」（內含科技溝通組）；辦理論壇與敦促國家科學院號召國際會議。
透過基因編輯技術，科學家現在可操縱與修改每個物種的遺傳密碼；CRISPR可編輯生物基因體，且如編輯文章般容易。
「……我經常做這樣的夢，現在想來很容易領略到其中深藏的意義。海灘僅是海市蜃樓，但波浪與其激起的恐懼、希望和敬畏的情緒都異常真實。」
本書前言中的這兩句話約可形容作者的心情：擔心此科技釀巨禍。書中，作者提到甚至夢見希特勒涉入此科技而嚇醒。
接著，作者一想到基因編輯這利器可能遭到誤用，頓覺自己如創造科學怪人（Frankenstein）。亦擔心基因編輯步上「核武秘密研發惹出抗爭」的後塵。雖然基因編輯不會引起像核武般的災難性後果，但社會仍可能對此新生物技術產生不信任感。社會不信任或甚反感，可能來自資訊的缺乏或錯誤訊息的傳播，而妨礙基因編輯應用在相對安全與重要的嘗試上。
因此，這領域的科學家有責任公開其研究，也教育民眾，並且參與公共論壇，討論實驗的風險、福祉，否則公眾的反彈可能傷及該領域的發展。
以基改歷史為殷鑑
基因編輯與基因工程均「改變基因」，是生命科學研發的利器；但改變的程序不同，前者直接修改基因，後者則引入外來基因，無論是相同物種間的同源基因轉殖，亦或是相異物種間的異源基因轉殖。
對於使用基因編輯技術改變作物，有人認為是新育種技術產物，但另有人認為是隱藏版的基改作物，試圖以走後門的方式，偷渡上架。例如，反對者在2016年春天發起抗爭，CRISPR科學家受到以前反基改者的威脅。
因此，《基因編輯大革命》作者探討議題亦以基改（基因工程）為借鏡。基改生物（Genetically Modified Organisms, GMO）至今已成過街老鼠。作者提問：民眾會比照接納輻射與化學藥劑而改變基因的作物一樣，接受基因編輯作物呢？或者會認為基因編輯作物也是基改生物而反對呢？
要探討此議題，「食品政治學」成了作者需惡補的領域。美國農業部認為基改是「以基因工程或其他更傳統的方法」，此廣泛的定義涵蓋基因編輯等新技術，加上突變育種等傳統做法，則可說我們吃的食物幾乎都是基改生物。不過，一般人認知的基改生物僅指基因工程產生的；其實，生物經歷自然突變、化學誘變、輻射照射等，均改變基因而成為「基改」生物；若選擇性地單挑基因工程反對，實在偏頗而不公平。
作者認為，反對者大聲疾呼的，主要著眼於少數幾篇基改生物對人與環境不利的研究，例如，基改馬鈴薯讓老鼠罹癌或是基改玉米害死帝王蝶，但這些研究與後續驗證不符，且受多數科學社群譴責。另一方面，基改技術實際上產生了許多福祉，包括拯救夏威夷木瓜產業。基改食物是消費品中受到最嚴密監督審查的產品，且有幾乎一致的科學共識「基改食品與傳統方法產生的食品一樣安全」，獲得英國皇家醫學會、美國醫學會、美國國家科學院、歐盟委員會、世界衛生組織的支持。儘管如此，仍有約六成美國人認為基改食品不安全。作者認為科學共識與民意分歧，部分因科學家與大眾之交流失敗。所以，科學家需走出象牙塔與善用庶民語言。同理，民眾也要肯花心力學習新科技。
筆者在此補充，作者引述的六成美國人誤解事宜，為深具公信力的美國公益皮優研究中心（Pew Research Center）2015年提出的民調。相對於只37%民眾認為安全，有88%的科學家（取樣對象為美國科學促進會AAAS會員）認為基改食品安全。因此，不安之因很可能在於誤解，一般人在正式教育中，缺乏這種「基改食品的健康效應」課程，或者，他們不知閱讀優質生物技術專業讀物、查詢英國皇家醫學會與世界衛生組織等深具公信力網站資訊。相反地，他們一直暴露在日常電視與社交媒體等盡是謠言（惡意或善意風向）或「同溫層」（不解者互相強化認知）中。因此，著名荷蘭專家須寇頓（Henk Schouten）名言「你可不喜歡基改，但不能說它危險」，更見針砭之力。
模糊的界線，何謂「自然」？
說到專業知識，一般人似乎不知，幾乎人吃的食物均為基改的。諾貝爾生醫獎得主華生，就評述過英國王儲反對基改：「容我冒昧，查理王子，殿下在1998年說過一句名言：『基因改造使人類進入上帝專屬的領域。』其實我們的祖先老早就已經踏入這個領域，幾乎所有人類的食物都不能算是『自然』的。」
華生並且指出，雜交育種是人類改變「自然」、加速變異的作為。雜交造成作物遺傳基因的整批翻新，且常造成無法預知的後果；相反的，現代生物技術以精確方式，把遺傳物質引進一種作物中。可說傳統的育種方式就像揮舞一把大鎚，而生物技術則像小心翼翼的捏著一支鑷子。傳統與生技在基因改造手法的粗細，有如天地之差。
許多人認為基改與基因編輯是不自然的、違反倫理的。但即使如「自然」的育種，過程中仍是選擇「隨機突變後適合的」植物。因此，「自然」與「不自然」之間的界現實際頗為模糊。例如，小麥白粉病，自然發生與誘導突變的品種如無差異，則無論是使用基因編輯與自然發生的結果就並無差別了吧？
1920年代開始的輻射照射法與化學誘變劑，已經產生許多作物，例如，前者產生深受歡迎的深紅色葡萄柚品種「Rio Red」，後者產生的小黑麥則在「自然食品店」熱銷。另外，天然的突變影響各物種，這是演化驅力之一；唐氏症就是自然產生的突變。作者特別舉證，人類細胞分裂複製DNA，就會有2∼10個新DNA突變悄然進入基因體；每人每秒約出現百萬個突變，60歲時，腸道上皮組織（迅速增殖的部位）至少有一細胞的基因體的每一字母都至少突變過一次；每人在生命開始時，就帶有50∼100個隨機突變，是與繼承自父母的生殖細胞全然不同全新出現的。
在另一角度，怎樣算「自然」？例如一些宗教教派認為疫苗藥物等醫療「不自然」，因此禁止；則煮食、穿衣、住屋、上學、貨幣、紙筆、種菜、奮戰野獸、避雨、接生呢？至於當前氛圍，化學誘變與輻射照射是自然的，但基因工程則不自然，這算哪門子邏輯？
《基因編輯大革命》書中即指出，凡是涉及人類事務，特別是醫學，自然與非自然之間界線就會變得模糊，甚至消失。自然與非自然的區別，是錯誤的二分法；若此區別還阻礙減輕人類痛苦，則可視之危險的二分法。
在人類物種史上，大致上，人類（默默）承受大自然施加的演化壓力。現在，我們發現自己身處可控制這些壓力的局勢中。大自然不是工程師，而是手藝粗糙的修補匠；對於不幸受苦於遺傳疾病者，此粗心大意實在殘酷。自然可施虐人類，為何人類不能自救？使用基改或基因編輯解套應合理吧？
人體類基因體 就神聖不可侵犯？
有些人將人類基因體視為珍貴的演化遺產，需珍惜保存；例如，聯合國科教文1977年的〈世界人類基因體與人權宣言〉：「人類基因體意味著人類家庭所有成員，在根本上是統一的，也意味著對其固有的尊嚴與多樣性的承認象徵其為人類的遺產。」對於基因編輯使用於人體，則認為會影響未來世代：「危害所有人固有的，因而也是平等的尊嚴，偽裝成打造美好生活的願景，重啟優生學。」一些生物倫理者暗示，生殖細胞編輯會改變人之所以為人的本質，而修改人類基因庫，終將危害人類自己。
相反地，另有專家價值觀不同，例如，也許有一天，我們會認為「不」使用生殖細胞編輯來減輕人類的痛苦，是不道德的。
遇到新科技，就容易出現反對者扣帽子以高標準批評，其一如在胚胎時期使用CRISPR對抗疾病，被批評為優生學措施；但現行常見的著床前基因診斷、超音波檢查、產前服用維生素、孕期戒酒等，與優生學差別為何？其次，反對者指責新科技尚未徹底瞭解，不應進入應用。但如人類約經四個世紀，才徹底根除天花，那時對人體免疫系統所知卻甚少；而與全新藥物人體實驗相比，基因編輯的確定性要高得多。無數的救命療程就是在醫生完全理解前發展出來的，為何要對CRISPR特別嚴格？第三，基因編輯偶而會出錯，是有可能；但我們一生處於隨機出現基因變化的風險中，而此威脅可能遠大於CRISPR。我們的DNA因自然隨機突變而變化，此突變是演化的驅力。只要能證明其安全有效、明顯利多於弊，就不應該針對單一治療方式硬是提高標準，更應比照其他治療方法公平審視。若刻意限制企圖挽救生命的研究，就要為那些可預見與可避免的死亡負起道德責任；基因編輯的施行在某些情況下可能不只是選項，也是必要的道德。
《基因編輯大革命》作者並指出，要由全社會而非科學家決定如何使用一項科技，立意雖佳，但社會該怎麼對於不理解的科技做出判斷呢？諸如基因編輯與基因工程等科技，門檻甚高，一般人不易理解，就如上述基改專業、各行科學家、民眾的理解差距所示，則社會如何決定？近代更出現眾多案例，許多評論者、甚或生物倫理的討論者，缺乏生技知識，卻流於想當然耳、好發議論。
似乎因為有人誤以為基因編輯萬能，可創造出「超級人」或甚至「完美嬰兒」，就如對基改的遐想。但道納指出，科技有其侷限，包括面臨取捨的困境，例如，編輯胚胎的CCR5基因可能讓人對HIV更具抵抗力，但會增加感染西尼羅病毒的機率；修改鐮形血球基因，會剝奪對瘧疾的抵抗力。
道納提的是分子生物學「基因層次」的難題，此為「自然律」的限制；類似的情況也出現於量子力學中的「量子層次」，例如，海森堡的測不準原理（若確定粒子的位置，則增其動量不確定性；反之亦然）。
在書末，作者總結基因編輯的福祉與風險，樂觀地說「我堅信，我們可以善用而不致誤用⋯⋯」。這是一個專注研發有成，卻能前瞻注意責任的社會一份子之言，其典範令人佩服。
筆者想到，2016年6月，美國生技專家羅伯茲（Richard Roberts），號召百餘位諾貝爾獎得主，簽署公開信〈諾貝爾獎得主信件支持精準農業（基因改造生物）〉（Laureates Letter Supporting Precision Agriculture(GMOs)），聲明基改安全，不論人或動物，從無食用基改食品而危害健康的確證案例；基改作物對環境的害處更少，而且對全球的生物多樣性是一大助力；呼籲綠色和平停止抵制基改作物。
綠色和平組織致力環保，精神可嘉，但誤解基改，其阻撓之風亦禍及臺灣。2015年12月，我國反基改者強勢要求下，立法院修改「學校衛生法」，明訂學校膳食禁用基改食材。此舉違反上述基改安全共識，副作用包括學子誤解基改害人而不敢就讀生技相關科系等，真是不幸。
道納與羅伯茲均為人道科學家，令人敬佩。當今科技益趨複雜難解，社會需要更多類似領袖。我國人已聽到其呼籲了嗎？
書 名∣《基因編輯大革命：CRISPR 如何改寫基因密碼、掌控演化、影響生命的未來》
（A CRACK IN CREATION: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution）
作 者｜珍妮佛・道納（Jennifer A. Doudna），山繆爾・史騰伯格（Samuel H.Sternberg）
譯 者│王惟芬
出版社｜天下文化
出版日｜ 2018 年5 月31 日
CRISPR原本是自然界中細菌的一種免疫系統，能鎖定入侵的病毒，剪碎它們的DNA。經過科學家的解密，利用這種系統的定位與切割功能，把它變成最簡單、便宜又有效的基因編輯工具。如今我們幾乎可以用CRISPR來編輯每一種生物DNA上的字母，到了隨心所欲的地步。
道納是解開CRISPR機制的科學家之一，與研究夥伴史騰伯格合力寫下本書，親自導覽這趟驚心動魄的發現歷程，以及令人嘆為觀止的科學原理、各種實用或充滿想像力的應用，以及未來的展望和隱憂。