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2020-12-31讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？
613 期
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蔣維倫/泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。
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mRNA 疫苗是一種新型態的傳染病預防疫苗，有別於一般傳統疫苗 的做法，mRNA 疫苗會把一段人工設計好，且可轉譯出病毒蛋白質 片段的 mRNA，包裹於特殊設計的奈米載體中，再將其送入人體細 胞內。奈米載體會在細胞中釋出該 mRNA，使人體細胞能自行產出 病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，藉此活化整個免疫系統，保 護我們免於病毒的感染。
自2020年1月起，新型冠狀病毒疾病（COVID-19，病原體為SARS-CoV-2冠狀病毒）疫情自中國迅速延燒至全世界，而各國也加緊腳步部屬各項防疫措施，舉凡限制出入境、隔離、戴口罩、保持社交距離，甚至是封城。在疫情的陰影籠罩下，世界各地的研究團隊更是展開了緊鑼密鼓的研究，只為能早早確認COVID-19病毒的面貌，並製造出藥物與疫苗。近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果，但mRNA疫苗是什麼？它又是如何為人體帶來保護力的？就讓我們從這兩家公司的研究報告與新聞稿開始，一步步解析出mRNA疫苗的全貌。
救世主？輝瑞和莫德納疫苗三期試驗成果
身為mRNA疫苗的先驅企業，莫德納公司在2020年11月30日宣布一項令其股價暴漲的好消息：他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力［註1］！
該臨床試驗包含了3萬名受試者，其中實驗組（施打疫苗）：對照組（施打生理食鹽水）的人數比例為1：1。受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
科學家在受試者接受第二劑疫苗的兩週後，開始觀察他們在日常生活中自然地接觸病毒後，是否會感染COVID-19？在初步報告中，受試者裡已出現196名感染者，僅有11名患者出現在疫苗組，展現了94.1%的驚人保護力［註2］；而當中的30例重症及1例死亡，全部都在安慰劑組，這也展現了疫苗不僅能預防感染，更能阻止病情惡化的發生。
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）［註1］。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
輝瑞也將受試者分為實驗組（施打疫苗）和安慰劑組（施打生理食鹽水），並在注射第二劑疫苗的7天後開始觀察，預計觀察到所有受試者中，出現170名COVID-19確診患者為止。在11月18日的新聞稿中，輝瑞宣布已觀察到170名感染者，而僅有8名患者出現在疫苗組，絕大多數（162名）的感染者都出現在安慰劑組，展現了95％的強大保護力［註3］；而其中的10例重症，僅有1例發生在疫苗組，暗示了疫苗能阻止病毒感染，更可能有效地阻止重症的發生。
mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
在去年以前，核酸型（DNA及mRNA）疫苗僅存在於研究領域，從未接受市場考驗。然而，突如其來地全球疫情大爆發，將核酸型疫苗推到戰場的最前線。至於為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理──讓白血球以為有外來入侵者談起。
過往的疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。 上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統［註4］。
然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數──讓人體細胞自己生產病毒殘肢！
mRNA 疫苗設計原理
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
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如下述流程圖所示，COVID-19的RNA疫苗是這麼設計的：
1.科學家獲得病毒的全基因序列：
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2.解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質：
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）［註5］。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
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3.製造要送入人體的mRNA：
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
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4.將人工mRNA裹入特殊載體：
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
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5.將合成出的 mRNA 疫苗注射到人體中：
將包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織，使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。
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mRNA疫苗的優勢與副作用？
mRNA疫苗在過往就已被研究及測試。科學界曾針對流感病毒與茲卡病毒（zika virus）發展過疫苗，更針對黑色素瘤（melanoma）發展過治療型疫苗，腫瘤在注射疫苗的數週內，以患者有感的速度萎縮，展現了治療癌症的發展潛力，而該技術最強大的優勢在於「只要知道病原體的全基因序列，就能迅速投入量產」。2020年1月11日，COVID-19病毒基因序列首次被公開；直到2月7日，莫德納就將首批mRNA疫苗製備完成，僅花了25天，核酸型疫苗在前期製程的強大優勢一展無疑。
mRNA 疫苗的奈米脂質顆粒製成示意圖
然而，mRNA疫苗並非完美的。首先是該技術從未成為商業疫苗，換言之，mRNA疫苗從未接受數百萬人施打與幾十年追蹤的考驗。未來會發生什麼？沒有人知道。再者，在一、二期的臨床試驗中，已發現部分不良反應，並且可能和疫苗有關。
在知名學術期刊《科學》（Science）裡有篇文章，敘述了在第一期臨床試驗裡的案例：一名29歲的年輕人自願施打了RNA疫苗。在注射了第二劑的數小時後，他感到頭痛、肌肉酸痛、疲勞、嘔吐且發燒達39.6℃，隨後被送往急診室（症狀約在24小時後消失）；而他所注射的劑量，恰好是臨床試驗中的最高劑量。科學家目前推測，RNA疫苗中的奈米脂質顆粒，可能引發了體內的發炎反應，進而導致疼痛、發紅、腫脹或發燒等症狀。
儘管在三期試驗的新聞稿裡，莫德納和輝瑞的疫苗不良反應（不良反應≠疫苗副作用）的比例並不高：
- 莫德納：疲勞（9.7％）、肌肉痛（8.9％）、關節痛（5.2％）、頭痛（4.5％）、注射部位的紅斑/發紅（2.0％）和疼痛（4.1％）。
- 輝瑞：疲勞（3.8％）及頭痛（2.0％）。
但我們必須進一步思考，倘若COVID-19疫苗開始供給一般民眾，其施打人數將會高達數百萬或數千萬，不良反應的人數也可能會成長到難以承受之數。假設未來台灣施打疫苗者約600萬人，就可能有12～27萬人會抱怨頭痛，20～60萬人感到疲勞。而僅有百萬分之一的嚴重不良反應微小機率，也會因大規模施打疫苗而出現在人群之中；高達數十萬人的抱怨和申訴，以及小規模臨床試驗中難以觀測到的零星嚴重不良反應，極有可能會壓垮政府且擊倒民眾對疫苗的信心。
儘管mRNA疫苗即將問世，拯救被瘟疫摧殘的世界。然而，面對群眾，政府該如何向人民說明潛在的風險、選擇的權力和因應的補救措施，將成為臺灣政府現在最大的考驗之一。
［註1］此為輝瑞和莫德納之新聞稿數據，並非已被同儕審核過的學術論文，僅能作為初步參考。
［註2］已知疫苗組和安慰劑組人數1：1。因為安慰劑組有185名患者，換言之，若疫苗無保護力，也應出現185名患者；若疫苗有完美的保護力，則應出現0名患者。現已知疫苗組有11名患者，故可計算保護力為(185-11)/185≒94.05％。
［註3］依現有數據猜測，疫苗組和安慰劑組人數應為1：1。因安慰劑組有162名患者，換言之，若疫苗無保護力，也應出現162名患者；若疫苗有完美的保護力，則應出現0名患者。現已知疫苗組有8名患者，故可計算保護力為 (162-8)/162≒95.06％。
［註4］「主要由哪些人體細胞來產生病毒蛋白、表達抗原？」等議題，目前仍有多方說法。莫德納公司的影片與研究多認為主要由抗原呈現細胞表達病毒蛋白、提供抗原以活化免疫系統；但也有其他學者認為病毒蛋白是由肌肉，或其他一般細胞產生。
［註5］通常不會將整個蛋白質的核酸密碼寫入疫苗本體，只會再擷選更關鍵的部分（如：棘狀蛋白主要和人體細胞結合的部分，即receptor-binding domain, RBD），將該部分的核酸密碼作為mRNA疫苗的內容。
延伸閱讀
1. Moderna, Moderna announces primary efficacy analysis in phase 3 cove study for its covid-19 vaccine candidate and filing today with u.s. fda for emergency use authorization, 30 Nov 2020.
2. Pfizer, Pfizer and biontech conclude phase 3 study of covid-19 vaccine candidate, meeting all primary efficacy endpoints, 8 Nov 2020.
3. Pfizer. Our progress in developing a potential covid-19 vaccine.
4. 胡勇誌等，〈全球流感疫苗技術發展現況〉，《感染控制雜誌》，2015。
5. 蔣維倫，〈環狀包圍策略下的對抗—伊波拉疫苗〉，《科學月刊》，2020。
6. Ewen Callaway, The race for coronavirus vaccines: a graphical guide, Nature, 580, 576-577, 2020.
7. Mark J. Mulligan et al., Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults, Nature, 586, pages589–593, 2020.
8. Katalin Karikó et al., Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability, Molecular Therapy, volume 16, issue 11, P1833-1840, 2008.
9. Edward E. Walsh et al., Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates, The New England Journal of Medicine, 2020.
10. Kimberly J. Hassett et al., Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines, Molecular Therapy Nuclcleic Acids, volume 15, P1-11, 2019.
11. Kapil Bahl et al., Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses, Molecular Therapy, volume 25, issue 6, P1316-1327, 2017.
12. Justin M. Richner et al., Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection, Cell, volume 168, issue 6, P1114-1125.E10, 2017.
13. Elie Dolgin, Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA, Nature, 574, S10-S12, 2019.
14. Moderna, Time is of the essence to provide a vaccine against this pandemic virus.
15. Meredith Wadman, Fever, aches from Pfizer, Moderna jabs aren’t dangerous but may be intense for some, Science, 18 Nov 2020.
16. Moderna, Moderna’s COVID-19 Vaccine Candidate Meets its Primary Efficacy Endpoint in the First Interim Analysis of the Phase 3 COVE Study, 16 Nov 2020.