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2020-10-15瘟疫下的醫學研究－是新聞下的產物，還是造福人群的良方？
466 期
Author 作者
賴昭正／前清華大學化學系教授、系主任、所長；合創《科學月刊》。
經過幾萬年的進化，人類成了地球上的萬物之靈，建立了「人定勝天」的自信。然而，這次2019冠狀病毒疾病（COVID-19）的瘟疫爆發，相信會讓很多人重新思考著這個問題，小，竟然會被一個「不倫不類」病毒搞到天翻地覆：去、有錢但買不到東西、沒有床位，甚至⋯⋯看病毒的臉色。
事實上，不只人們的日常生活發生極大的改變，整個醫學研究與發表方式也發生了巨大的變化。過去，一篇論文從白紙黑字的書寫打字，到郵政投稿、審查、發表最快也大約半年的時間。現在，雖然有電腦的幫助和網絡的快速通訊，一篇論文從書寫到發表，大概也還需要三個月的時間。可是年初的疫情爆發後，世界各地的醫學研究不但加碼，科學家們也採用了一種全新的傳播信息方法，希望能快速地瞭解和控制這致命疾病。
預印本的出現，對大眾是福是禍？
在七、八〇年代，論文預印本（preprint）大都只送給有來往的同行朋友預覽；現在面對醫療緊迫的需求，預印本服務器（preprint server）的使用迅速普及，讓科學家得以在未經審查和長期評估前，於網路上快速地與大眾分享他們的初步發現。根據美國東北大學（Northeastern University）教授新聞學的巴賈克（Aleszu Bajak）和浩威（Jeff Howe）於今（2020）年5月14日的分析，自1月以來，已出現了3500多篇與COVID-19相關的預印本論文；相比之下，2003年SARS大流行期間僅有29篇這樣的研究報告。對科學家來說，他們都知道預印本論文是臨時性的，可隨時修改；但新聞媒體卻迫不及待地大做文章（尤其當資料出自享有盛名的大學時），或斷章取義製造危言聳聽的新聞以增加銷路。
這種新的溝通模式，觸動了科學完整性的核心。批評者擔心，即使是享有盛名的學者以及最挑剔的期刊，因為面臨著迅速傳播新科學報告的壓力，長期存在的嚴謹標準也正受到侵蝕與考驗。對廣大的民眾來說，這種可能朝令夕改的研究，常令他們不知所措，對科學家的研究失去信心。
【筆者按：我在〈要被接受，需有不被合理質疑的證據／從科學與蔡博士學位事件討論起〉（《科技報導》，第458期，2020年2月）一文裡提到過去一向非常敬重象牙堂的學府；但在許多文章裡，已經慢慢顯示出對現在學府的失望！筆者在文中指出，因在〈一手遮天的高科技大騙案：Theranos之興衰〉（《泛科學》，2018/10/31）案裡所扮演的角色，筆者對分置於美國東西兩岸之家喻戶曉的兩大世界名校⎯⎯哈佛大學及史丹佛大學⎯⎯已略有微詞。現在就讓我們在這裡看看這兩所名校的教授在這次瘟疫中，能不追求時髦、不為利誘、只求真理地保持學術研究的獨立與嚴謹嗎？】史丹佛大學備受質疑的流行病學研究
研究，究竟為何而做？
今年4月14日，美國史丹佛大學（Stanford University）教授巴塔查里亞（Jayanta Bhattacharya）、約阿尼迪斯（John Ioannidis）和本達維德（Eran Bendavid）等人與研究團隊在沒有同行審查的medRxiv（The Preprint Server for Health Science）網站上發表一份研究初稿，當中提到，美國聖塔克拉拉郡（Santa Clara County）的病毒流行率比「公認」的高出50∼85倍。這是美國在該類型研究中首次令人震驚的報導，它意味著當地死亡率比醫學家所公認的要低得多。
該研究一上線，立即引起其他專家的強烈批評，懷疑此一研究是為了支持團隊早有的結論。例如在研究人員開始收集數據之前，就公開質疑了「沒必要外出就留在家中」的美國政府政策：兩位主要作者巴塔查里亞和本達維德早在3月24日就於《華爾街日報》（The Wall Street Journal）發表一篇題為〈冠狀病毒是否像他們所說的那樣致命〉（Is the Coronavirus as Deadly as They Say?）的社論。另一作者約阿尼迪斯又於5月13日在medRxiv發表了另一篇具挑釁意味的文章，認為如果COVID-19的致命性降低，廣泛地限制人民活動「可能完全不合理」。
令人匪夷所思的
研究內幕與團隊組成
事實上，他們的統計研究方法也充滿問題。加州大學柏克萊分校（University of California, Berkeley）統計學家費希恩（Will Fithian）表示，他們不但未能描述關鍵計算，並至少犯了五個重大錯誤，且誤讀測試盒的製造商說明書。儘管費希恩和其他專家在研究發布後兩天內提醒團隊注意錯誤，研究人員仍在全國性媒體中推廣他們的發現。
在一開始就沒有透露他在這項研究中的角色的同時，另一合著者博根（Andrew Bogan）在《華爾街日報》上也發表了一篇專欄文章，問：「如果政策制定者從一開始就意識到COVID-19的死亡人數將接近季節性流感⋯⋯他們是否會冒著數千萬人丟失工作和生計的風險？」史丹佛大學醫學和科學倫理學專家格里利（Hank Greely）則說：「他們將研究武器化以達到（黨派鬥爭的）政治目的，這做法一定會扭曲研究。」儘管他們於4月30日進行了修改和重新發布，解決了許多問題並調整了感染率的估計，但外界專家認為研究缺陷仍然存在。
此後，又有人對該研究項目的動機與資金提出了疑問。博根雖在加州大學舊金山分校獲得生物物理學博士學位後，曾在高等學府及大公司做過六年多的研究，發表了六篇論文，但已離開科學20年，現在是一全球股票基金經理，他怎麼又做起學術研究呢？（註一）此外，捷藍航空（Jet Blue）創始人內勒曼（David Neeleman）的角色也令人懷疑，他直言不諱地公開贊成取消「留在家中」的限制，也承認諮詢該研究團隊；據美國新聞網站BuzzFeed報導，他還捐款5000美元給團隊。此外，BuzzFeed也獲悉更令人震撼的消息：有匿名舉報人向史丹佛大學投訴，指控負責執行化驗的微生物學家助理教授王泰亞（Taia Wang，音譯）拒絕掛名作者，並寫道她不信任他們的測試。史丹佛大學病理學家博伊德（Scott Boyd）也測試了他們的樣本，然後與他們的工作「保持距離」。
該小組堅決捍衛自己的研究，稱該研究是根據良好的研究態度及大學政策，經批准後進行的，且為解決批評，他們已大幅修改了預印本。巴塔查里亞說：「我瞭解大學正在調查媒體上的一些指控，我預測這項研究能夠得到充分的支持。」史丹佛大學謂正在審查研究小組的工作，並堅稱「史丹佛大學醫學研究的完整性是我們使命的核心。」哥倫比亞大學教授蓋爾曼（Andrew Gelman）預測，因為人們會記住史丹佛大學曾大肆宣傳存在問題的研究，它的聲譽將為此付出巨大的代價，並稱「史丹佛大學的下一次研究，能向信譽銀行借的貸款將會減少一些。」
哈佛大學亦使用
未確認用途的數據進行研究
數據庫資料分析，幾分可信？
5月22日，由哈佛醫學院醫學教授、波士頓布萊根婦女醫院心臟與血管中心的醫學主任梅赫拉（Mandeep Mehra）博士領導的團隊，在《刺胳針》（The Lancet）期刊上發表了一篇改變冠狀病毒大流行研究過程的論文。該論文聲稱，美國總統川普（Donald Trump）吹捧的抗瘧藥不但不能治療COVID-19，反而可能引起心臟問題，增加死亡風險。這項研究規模巨大，使用很少專家聽過的Surgisphere公司所提供的龐大數據庫，資料來自世界各地671家醫院及96000名病患者。此文一發表後，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）立即呼籲全球研究機構暫停進行羥氯奎寧（hydroxychloroquine）的臨床試驗，讓調查人員先確認其安全性。
但幾乎就在論文發表的同時，批評者很快地指出這項研究中的異常現象，如數據裡包括了大量COVID-19疫情剛爆發時的病例，有一些甚至來自幾乎沒有任何醫院擁有電子健康紀錄的非洲；在同行審查過程中，這些錯誤都應該很容易被發現。當期刊也注意到這些研究的問題後，WHO立即又宣布恢復對這些藥物的試驗。6月4日，《刺胳針》應研究作者的要求，撤回這一篇研究論文，並向讀者道歉，也發表聲明指出，該研究之所以被撤消，是因為Surgisphere公司與客戶所在地的數百家醫院簽訂了合同協議，必須保密，因此無法向任何人顯示其註冊表中的原始數據。
從每一次的反省走出更謹慎的道路
梅赫拉則解釋，他之所以參與該項目，是因為他認為在瘟疫大流行期間需要為科學做出貢獻。他在《紐約時報》（The New York Times）發表的聲明中說：「對於我來說，現在很清楚，為了希望在迫切需要的時候做出貢獻，因此沒有花足夠的工作來確保數據源是否適合這個研究使用。⋯⋯為此，我對所有直接或間接造成的傷害感到非常抱歉。」
事實上，梅赫拉的同事、哈佛大學傑出服務教授弗利爾（Jeffrey Flier）在2015年就犯了類似的錯誤：在擔任哈佛醫學院院長期間，沒經深入調查就邀請Theranos公司創辦人福爾摩斯（Elizabeth Holmes）任哈佛醫學院院士委員會的成員。去年8月12日，弗利爾在國際醫生和衛生保健專業人員閱讀之《英國醫學期刊觀點》（BMJ Opinion）發表了一篇題為〈福爾摩斯和哈佛醫學院院士⎯⎯一個警示的故事〉（Jeffrey Flier: Elizabeth Holmes and Harvard Medical School Board of Fellows—a cautionary tale）的文章，當中指出：「我們一直在尋找可以增加小組價值的新成員⋯⋯。那麼我從參與Theranos公司中學到了什麼？ 即使是像哈佛醫學院院士委員會這類無實權的委員會，（在找會員的時候）也需要更盡職的調查。」前事不忘，後事之師，顯然梅赫拉沒看到這篇文章，否則他的研究涉及成千上萬人的生命，能不更如履薄冰、更小心翼翼嗎？
結論
數以百萬計的生命，正等待著科學家們去拯救。研究論文未經審查地快速自由流動，究竟真能為公眾提供了良好的服務，還是可能危險誤導大眾？套一句加拿大麥吉爾大學（McGill University）生物醫學倫理學家金梅爾曼（Jonathan Kimmelma）曾說過的話：「在全球大流行已經奪走了33.5萬多人（現已超過100萬人）的生命時（註六），雖然嚴格的研究標準似乎是一種奢侈；但是現在，做好工作事實上比以往任何時候都還重要！」
筆者後記
在〈人體太複雜了〉（《泛科學》，2015年11月11日）一文裡，筆者提到了因全世界沒有兩個人具有完全一樣的生理與心理構造，故醫學研究不能像物理一樣，隔絕不必要的各種外在因素，來單獨探討某一因素對身體影響的直接因果關係。基於此因，有關人體身體的研究幾乎都是使用統計方法的，但統計時常參雜著研究者不自覺或有意的偏見、 取樣與數據的操作、研究經費來源的回報等等因素。在〈統計的魔術〉（《科學月刊》，第540期，2014年10月）一文裡，筆者則討論了一篇有意誤導結論的研究論文，如何造成一系列健康與社會問題！因此筆者建議不要盲目地相信使用統計的研究報告。本文再次闡証了此一結論！跳過同行評審過程之預印本服務網站的出現，加上科研人員趨之若鶩，看來我們必須更加要小心謹慎了！
大學似乎已跳出早期之「象牙堂」的陰影，均想在此次瘟疫中盡最大可能做科學，挽救生命，只是他們似乎操之過急（註二），反而錯誤百出，害人害己。筆者在「要被接受，需有不被合理質疑的證據⎯從科學與蔡博士學位事件討論起」一文裡，除了對哈佛大學及史丹佛大學略有微詞外，事實上對英國倫敦政經學院（London School of Economics and Politics, LSE）也有所猜忌。但那時因為證據不足，筆者特別註明「只能以小人之心度君子之腹地臆測」。沒想到該文章發表後，竟受到「街頭藝人」彭文正教授的青睞；他指出去年10月8日的LSE新聞稿，雖然出現在官方網站，但決不是官方的聲明（註三）！事實上到現在為止，儘管許多人質疑台灣總統蔡英文是不是真地有博士學位，LSE還是三緘其口（註四）！這實在令人不解，違反了日常生活的邏輯！高等學府追求的是真理，是混濁社會的明燈！LSE這種表現，能不讓人對高等學府再次感到失望嗎（註五）？
【註解】
（註一）無獨有偶，台灣也發生這種現象：在離開學術界25年後，現年55歲的前行政院副院長陳其邁在公務繁忙的行政院政務中，也抽出寶貴的時間做研究，與12名官員、專家、及學者共同完成「如何遏止與鑽石公主號乘客接觸的62萬7386名台灣人感染2019冠狀病毒：大數據分析」論文，以「通常都是動手實際做研究及撰寫論文」的第一作者身分在「醫學網路研究期刊（Journal of Medical Internet Research）」上發表。
（註二）事實上當然還有其他不為人道的動機如爭取第1名發現者的頭銜、研究經費、知名度等等。
（註三）該網站的「使用須知（Terms of Use）」明顯地註明「儘管LSE竭盡全力確保網站內容的準確性，但LSE在任何特定時間點都不對所有內容的準確性承擔責任。」
（註四）但在某些地方很明顯地暗示蔡英文沒有LSE博士學位，例如在恭賀蔡英文當選連任的網頁上寫道「Former LSE PhD Law student Dr Tsai Ing-wen was re-elected for a second term ......」。在學校讀學位只有兩種情行會發生：沒有拿到學位就離開，那就是「前」（former）學生；如果拿到博士學位，那就「永遠」是該校的博士！不再是「前」xx了！
（註五）看來筆者並未「以小人之心度君子之腹」了！該文中筆者又提到了另外一個可能可以支持蔡英文博士學位的「證據」，那就是去年9月4日蔡英文委任律師控告賀德芬及林環牆涉嫌妨害名譽（後來又加告了彭文正）；可是一年多快過去了，儘管被告彭文正曾親上法庭要求開庭，到現在法庭還是沒有任何動作！本人都不在意，任何人想幫忙都無能為力了（請注意：該文主旨並不是在列舉值得質疑的「證據」）！
（註六）8月中旬已超過2000萬人！