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2019-03-01大腦神經再生陷論戰－狼煙再起
591 期
Author 作者
林翰佐／銘傳大學生物科技學系副教授，本刊總編輯。
人類的大腦是生命科學研究中最富挑戰性的議題之一，筆者甚至認為，光是要讓一般大眾理解這個問題的挑戰性，本身就是一件具有挑戰性的事情。
超級複雜的大腦結構
眾所周知，大腦是高度特化的神經器官，而人類大腦約由83~1000億個神經細胞所組成，人們之所以會思考、有人性，最根柢均源自於神經細胞間興奮傳導後的結果。神經細胞間的興奮傳導並非原汁原味，整個過程有點類似小朋友團康中常玩的傳話遊戲（telephone game）──參賽者在次第傳遞的過程中，會對訊息內容有意無意地加料與刪減，使得同樣的訊息在不同傳遞路徑下有著出人意表的答案，這正是孩子們喜歡這個遊戲的主要原因。
不過，神經元之間的傳話遊戲玩得更為複雜。首先，訊息的傳遞路線並非是單線的：1個下游的神經元往往會同時接受數個上游細胞的訊息，這些刺激在加以綜整後才會被傳遞出去。再者，同樣的上游訊息，可能會因不同的下游細胞而有全然不同的解讀，例如擁有興奮性突觸後神經電位（excitatory postsynaptic potential, EPSP）屬性的神經元會對上游訊息的到來呈現興奮反應，而擁有抑制型突觸後神經電位（inhibitory postsynaptic potential, IPSP）特性的神經元則呈現壓抑神經興奮的結果。此外，神經系統的運作其實並不只單靠神經細胞而已，想要保持正常的運作，神經膠細胞（glial cells）的輔助也相當重要。
理解神經系統的運作基礎如此大費周章，更遑論要理解神經系統中像是認知（cognition）等高層次功能的運作原理，因此需要在把議題搞得更為複雜之前，先行打住。
神經損傷是否一去不復返？
雖說大腦如此複雜，但有些更為直接了當的YES∕NO問題還是值得先行探索，畢竟大方向的理解有助於科學研究方向的決定，同時也能為人類帶來希望。其中一項亙古以來的大哉問就是：成年人大腦中的神經細胞是否還能再生？
好的，這個問題可以從很多方向來推測，雖然這些觀察只能間接呼應問題。人們常說「老狗玩不出新把戲」，神經組織學的研究顯示，人類大腦細胞間的突觸在25歲發展高峰後似乎會減少，是否會因此限制新事物的學習與發展，而這些突觸的消失又是否意味著老化的開始？人類大腦是否有它的「替補機制」，像是有原始的、未分化的幹細胞來對抗這樣的老化現象？
先前科學界對這些問題的答案是悲觀的，從人類醫療的經驗上來看，神經系統的損傷能夠成功復原的比例其實相當有限。眾所周知，像中風等急性腦損傷其實都有搶救上的黃金時間，一但延誤搶救時間，後續的預後狀況會越差，這似乎暗示著大腦並沒有什麼修復機制。
自願性的研究 揭開大腦再生面紗
不過此概念在1990年代開始有了重大的轉折。在徵得受試者同意之後，當時的科學家們嘗試著在5位癌症末期成年病患身上注射一種特殊的化學藥品──溴化去氧尿苷（Bromodeoxyuridine, BrdU），並在這些癌末病人過世後研究他們大腦中BrdU的所在位置。BrdU是一種人工合成的核苷（necleoside），一種致癌物，可以在細胞進行DNA合成時會被細胞誤認為胸苷（thymidine），進而嵌入合成中的染色體；所以，如果在大腦中發現細胞中的染色體含有BrdU的成分，就意味著這些細胞在受試人施打BrdU的這段期間正處於細胞分裂的狀態，間接證明神經細胞再生的行為。
這是生命科學研究中慣常使用的，一種稱為「短暫標記追蹤分析法（pulse-chase analysis）」的實驗設計。透過這樣的研究，科學家們在大腦海馬迴（hippocampus）中的齒狀迴（dentate gyrus）發現一群分裂旺盛的細胞，打破了以往人們對神經系統無法再生的既定概念。
爭議再起：神經元再生研究面臨拉鋸
故事說到這裡，我想大家都會準備相信，大腦即便到了成年，還是會有機會持續成長再生的。陸陸續續的證據也支持這樣的論點，例如細胞學家的確從人以及其他動物的大腦中游離出神經幹細胞（neural stem cells, NSC），這種分化能力優異的細胞具有相當特別的細胞特性，在未分化的狀態下，神經幹細胞會聚集成團並且呈現懸浮的狀態，這點相當的特別。不過在論證上，前述的研究都仍有一些邏輯上的盲點，例如：BrdU的人類大腦研究中，樣本並不是取自「正常的」生理狀態，海馬迴中分裂旺盛的細胞是否肇因於受試者先前臨床上的癌症治療手段？神經幹細胞的出現固然令人興奮，但人類的大腦是否真能終其一生保有再生能力？生命科學研究的實驗設計上有時無法那麼完美，畢竟這方面的研究是「掉腦袋」的研究，若沒有癌末患者的自願奉獻，實在很難一窺人類大腦再生的奧秘，研究人員又有什麼可以挑三揀四的呢？
對於大腦中是否具有再生能力的問題，去（2018）年可說是相當有趣的一年。
首先是科學家索雷爾斯（Shawn Sorrells）與帕雷德斯（Mercedes Paredes）等人於3月份著文發表，宣稱在捐贈成年人類大腦的海馬迴區域無法發現任何神經再生的證據，認為先前研究對於大腦中存在持續分裂生長細胞的描述可能有誤。由於研究團隊來自頗負盛名的美國加州大學舊金山分校，所以對學術界的震撼力可想而知。這篇文章收錄在著名學術雜誌Nature當中，在研究上自然有其嚴謹度，且是作者們透過廣大的合作關係，檢查了59個大腦樣本，並利用組織染色及光學與電子顯微鏡觀察後所作的結論。研究團隊宣稱，在海馬迴的區段中，新生的神經元數目隨著年紀增長急速下滑，在13歲齡的大腦檢體中已經所剩無幾，這是頭一次利用同一種研究策略針對不同年齡的人類大腦樣本進行地毯式的研究，在樣本之間顯然有較為一致的比較基礎。
實驗結果就能一錘定音？不如問個更好的問題
至此，所有人們所認知有關大腦再生的知識，又要反轉了嗎？筆者認為不需要那麼快的做出判斷。即便作者老練且小心地想要規避所有可能的爭端，但要在邏輯上證明一件事情的不存在，其實並不容易，正如英國倫敦國家學院腦神經專家休瑞德（Sandrine Thuret）博士所言：「沒看到並不代表沒有。」果然，在2018年又相繼的刊出2篇結論截然不同的研究結果：就在上述報告發布後1個月，一篇登載於《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell）中的研究宣稱在人死後的大腦檢體中發現新生神經元的相反報告；而在7月份，第三組研究團隊於《大腦皮質》（Cerebral Cortex）中發表文章，表示他們未在成人大腦的死後檢體中發現任何新的神經元。
看到這裡，讀者可能覺得科學家好像很沒用，怎麼連這種存在與不存在的問題都說不清楚呢？其實生命科學的研究有它的複雜性，筆者認為，大腦的再生神經元隨著年紀增長會衰退應該是大家都同意的事實，但衰退的速度及到達生命終點前能剩下多少，這個問題顯然見仁見智。
科學界所追求的是「逼近的真」，隨著科學的進展、方法上的革新，人們對科學的理解也才更為真確。就因為科學知識的取得是如此的大費周章，所以學術界對於造假事件才會如此的「零容忍」；一但學術討論中滲入人工加料的錯誤訊息，科學家就必須花費更大的力氣釐清訊息的真偽，最終將會拖累學術研究的進展。
延伸閱讀
1.李怡萱，〈腦科學的激烈爭辯，成人大腦能否生成新神經元？〉，《科技新報》，2019年1月2日。
2.Shawn Sorrells, Arturo Alvarez-Buylla & Mercedes Paredes, No Evidence For New Adult Neurons, American Scientist, Vol: 106 (3), 152, 2018.