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2021-05-01捕捉蛋白質動態結構的神兵利器:雙電子共振技術
617 期
Author 作者
李介勤／清華大學化學系博士，致力於細胞膜蛋白動態構形研究。江昀緯／清華大學化學系教授，專精於電子自旋共振技術開發與應用。
蛋白質掌控了生物的生理作用，而蛋白質的功能又與其結構密切相關，藥物開發便是以蛋白質結構為基礎設計藥物分子，進而調控蛋白質功能、影響生理。多數蛋白質結構並非單一固定，會以多重構形共存，在執行功能時相互轉換，也稱為蛋白質的多重動態構形。蛋白質的動態構形不易研究，而電子自旋共振（electron spin resonance, ESR）是少數能捕捉蛋白動態構形的光譜工具，亦是重要的化學生物技術。
結構生物學的當前課題
繼人工智慧AlphaGo在圍棋領域上打敗人類最強棋手後，DeepMind又推出AlphaFold試圖藉著人工智慧的手，解開蛋白質折疊之謎。去（2020）年12月，AlphaFold 2以超過九成的準確度，精準預測了多個蛋白質的折疊結構，此突破有望縮短藥物開發的進程。然而，蛋白質的構形並非單一固定，而是在多個相關構形中不停相互轉換，以調節其功能；換句話說，解出單一結構只是研究蛋白質功能的第一步，如何解析蛋白多重結構、捕捉動態構形，才是藥物開發研究下一步的重要課題。
面對動態複雜的蛋白質系統，多樣化的ESR技術，將能有效揭露蛋白質調節生理功能的機轉（mechanism），有助於設計藥物分子來達到控制生理反應、抑制細菌、病毒等過程。
不安分的蛋白質—蛋白質動態構形
蛋白質是由胺基酸（amino acid）組成的生物巨分子，藉由20種胺基酸的排列，堆疊出不同結構。複雜多變的結構決定了蛋白質多樣化的功能，而蛋白質及其周遭分子，包含溶劑、其他生物分子等的交互作用，使得蛋白質能在多種結構間相互轉換，稱為蛋白質的動態構形（圖一a）。藥物開發便是基於對蛋白質結構的了解，設計出能與目標蛋白質結構結合的小分子，進一步調控蛋白質功能。
（a）蛋白質構形的動態平衡。圖中以膜蛋白質MATE為例，MATE會在面朝外以及面朝內的開合方式間形成動態構形。
圖一b為蛋白質動態結構與藥物分子之間關係的簡單概念。圖例中的蛋白質具有A、B兩種動態構形，構形B能和其他蛋白質結合，誘發下游的致病機轉。為了避免疾病發生，我們可以根據構形A、B分別設計出藥物a、b。根據勒沙特列原理（Le Chatelier principle），若加入藥物a使它與構形A結合，將會破壞原本構形A、B之間的動態平衡，並減少構形B的產生，抑制下游致病機轉。
（b）蛋白質動態結構與藥物分子的概念圖例。若開發出的藥物a、b能與致病蛋白質的構型A、B結合，便有可能抑制疾病的致病機轉。
而另一種方式則是以藥物b和致病蛋白競爭，同樣也可以抑制致病機轉，至於藥物a、b的選擇與設計，則取決於蛋白質A、B哪一種構形容易鑑定出來。當然這只是一個簡單的比喻，實驗中常見的實際情形卻是蛋白質常以多重構形存在，科學家難以一窺全貌，使設計有效藥物這件事變得極度困難。……【更多內容請閱讀科學月刊第617期】