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2021-03-15進擊的病毒：變異如何影響疫情？疫苗效力會因此減弱嗎？
471 期
Author 作者
蔣維倫／泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。
2019冠狀病毒疾病（COVID-19）全球大流行已逾一年。各地紛紛傳出在地的優勢變異株，進一步引起我們對變異株傳播力、疫苗效力的擔憂。本文將簡述較常被討論之變異株，闡述它們對疫情與疫苗可能之影響。
層出不窮的病毒變異株
病毒演化的策略和人類大不相同，它的策略是「複製下一代基因時，有較高的隨機出錯機率」，大量繁衍多樣化的子代，在大自然的篩選下，天擇突顯出最適合傳播、存活的變異株。病毒突變並沒有接受任何指導，而是當時的天擇壓力，讓能適應的病毒流傳下來，越具優勢者的變異株流傳越廣。因此合理推測，在大流行初期，讓傳染力大幅提升的突變，將有助於變異株快速感染尚無抗體的人類；而如果當人類以疫苗達到群體免疫，那時最能流傳的病毒，將轉變為能逃脫疫苗抗體的變異株了。
COVID-19的病原體冠狀病毒SARS-CoV-2屬單股RNA病毒，複製時有較高的突變機率。而其中棘蛋白（spike protein, S protein）的突變，是科學家最關注的議題之一。棘蛋白位在病毒表面，是病毒和人體細胞表面受體ACE2（angiotensin converting enzyme 2）結合的鑰匙。病毒藉由棘蛋白和受體結合侵入、感染細胞。換言之，棘蛋白若出現突變，提高與受體的親和力、接觸頻率等，就能推論新變異株感染細胞的能力也將因此提升。
而疫苗的設計，也多半以棘蛋白作為目標；疫苗讓體內出現棘蛋白，訓練免疫系統辨認敵人的長相。若棘蛋白有了關鍵的突變，使人體的抗體對它的結合力降低、甚至完全消失，那麼將會導致疫苗失效、甚至二次感染等後果。
造成COVID-19疫情的病原為冠狀病毒，表面突起的棘蛋白質如有突變，有可能影響病毒入侵細胞。（123RF）
目前最受關注的變異株，最初的發現地分別為英國、南非和巴西。而從體外實驗、流行病調查中推論，它們幾乎都能提升病毒的傳染力，也造成臺灣的邊境管制、疫苗規畫的壓力。
英國變異病毒株
病毒株「B.1.1.7」最早應在2020年9月的英國出現，隨後展現強大的傳染力。11月時，倫敦的新增感染者僅四分之一和此變異株有關，到了12月，比例已迅速提升至三分之二 。
該變異株倍受關注，最受注目的突變為N501Y，突變位置恰好在棘蛋白的關鍵部位──專門和受體結合的區域（receptor-binding domain,RBD），此處棘蛋白第501個胺基酸從天門冬醯胺（Asparagine, 縮寫為N），改變為酪胺酸（Tyrosine,縮寫為Y），此突變因此簡寫為N501Y，本文中討論的另外兩變異株均帶有此突變。而英國變異株另一個突變是棘蛋白第69和70個胺基酸遺失，縮寫記為△69/70。
為了瞭解N501Y的影響，科學家在原子力顯微鏡（Atomic Force Microscope, AFM）的探針上，分別黏附帶N501Y突變和原始版本的棘蛋白，慢慢地靠近細胞。待細胞和探針的棘蛋白黏住後，再向上拉。藉由計算棘蛋白脫離細胞表面所需要的力量，評估原始版本和突變棘蛋白與細胞的結合力。結果發現，帶N501Y突變棘蛋白需要較大的力量，才能脫離細胞。換言之，N501Y突變可能讓病毒增加了和受體的親和力，進而提高傳染力。
上述僅為體外實驗的測試，在真實的病人身上，我們得到了更令人擔憂的結果。哈佛大學團隊針對65名患者（其中7名體內為英國變異株）進行頻繁的核酸檢測，數據顯示，儘管英國變異病毒株在人體內的數量高峰值（根據其核酸檢測的Ct值做判斷）沒有特別高；但英國變異病毒株在人體內大量繁殖、複製上升的時間，長達5.3天，而其他病毒株僅有2天。而人體清除變異病毒株也需更長的時間，導致感染英國變異株的整體染病時間將近兩週（13.3天），遠高於其他病毒株的染病時間（8.2天）。更長的病程，不僅加速耗盡國家醫療能量，更讓病毒在人體內有更多機會突變、挑戰免疫系統。
而英國緊急情況諮詢小組在1月21日的會議紀錄上亦顯示，依據各院的報告，感染英國變異株可能有更高的死亡風險、更強的傳染力、更長的臥病時間、更高的死亡風險，不論從何種角度看來，英國變異株都是個高度棘手的敵人。
南非變異病毒株
病毒株「B.1.351」最早可追溯到2020年10月，正式鑑定的發現地是南非的納爾遜曼德拉灣（Nelson Mandela Bay）。2021年1月13日，臺灣出現首例感染南非變異病毒株的境外移入案例。
該變異株最受關注的位置是棘蛋白第484個胺基酸，從麩胺酸（Glutamic acid，簡寫為E），突變為離胺酸（Lysine，簡寫為K），此突變簡寫為E484K。擁有該突變的病毒，可能會逃脫人體的免疫系統，出現「免疫逃逸」的狀況。科學家使用曾患COVID-19且康復病人的血清，混入原始病毒株和帶有E484K突變的病毒，觀察需要多少濃度的血清抗體才能中和病毒。結果發現，E484K的突變，大幅地增加了預防細胞被病毒感染所需的抗體量，康復者抗體的保護力下降2.4至4.2倍不等，部分康復者的中和抗體濃度，甚至下降至和未受感染者相同的水平。換言之，康復者和接種疫苗者身上具備的抗體，在面對南非變異病毒株時，可能無法保護人體，將發生二次感染，或接種疫苗後依舊被感染的困境。
巴西變異病毒株
病毒株「P1」在今（2021）年1月10日，於日本羽田機場的例行篩檢裡，在四名具有巴西旅遊史的入境感染者體內驗出。2021年1月21日臺灣出現首例確認感染巴西變異病毒株的境外移入。該變異株也擁有E484K的關鍵突變。而該變異株被慎重檢視的原因是，巴西亞馬遜地區最大的城市馬瑙斯（Manaus）的疫情。
該城市被新型冠狀病毒嚴重侵襲，至2020年10月，預估約四分之三人口已被感染；儘管多數居民已被感染，但該年12月中旬起，新增病例、住院人數反而快速增加。反常的現象推論可能和新型變異株有關。科學家檢視該城市從2020年3至11月的檢體，尚無巴西變異株的蹤跡；但12月中旬該變異株之比例卻突增至42%。顯示此變異株在當地快速崛起，極可能成為當地優勢變異株，甚至侵入其他國家。
疫苗的效力 會受變異株影響嗎？
目前領跑進入大規模施打階段的疫苗，原理各有差異，包含mRNA（例：輝瑞疫苗）、腺病毒載體（例：牛津疫苗）、蛋白質次單元（例：高端疫苗）等，但其設計的抗原皆源自原始病毒株的棘蛋白，若突變使棘蛋白改變形態，導致需提高濃度抗體才能防止感染，就可能出現抗體濃度不足，進而使疫苗失效的情況。而使用不活化技術的疫苗，由於用原始病毒株作為抗原原料，故面對變異株時，亦有失效的可能性。
面對變異病毒株，科學家徵召已接種疫苗者，透過他們的血清，觀察中和變種病毒的抗體濃度變化，藉此判斷疫苗所引發的免疫力，是否能阻止變異病毒株感染細胞。
輝瑞疫苗
科學家將已接種兩劑輝瑞疫苗者的血清抗體，混入帶有突變棘蛋白的假病毒，觀察中和病毒、保護細胞不被感染的濃度是否因此變化。
目前的實驗比較原始病毒株以及另外三種變異株，分別為N501Y、N501Y+△69/70+D614G（模仿英國變異株）和E484K+N501Y+D614G（模仿南非、巴西變異株）。結果發現，和原始病毒株相較，中和三種假病毒所需的濃度變化，仍在4倍以內、統計上並無明顯變化。顯示輝瑞疫苗所引發的抗體，在面對突變棘蛋白時仍有相當的中和能力。因此推論輝瑞疫苗對抗英國、南非變異株的效果應無明顯變化。
而日前以色列公布大規模全民施打輝瑞疫苗的結果，也間接支持疫苗應能有效對抗英國變異株。
莫德納疫苗
而莫德納疫苗的體外試驗和輝瑞疫苗相同。結果發現接種者的血清抗體，中和英國變異病毒株的濃度沒有變化；但中和南非變異病毒株所需要的濃度卻提高，顯示疫苗的保護效力減少6倍；但可喜之處是，莫德納評估其疫苗效力仍在保護水平之上。
針對南非和巴西變異株的威脅，輝瑞和莫德納都已提出對策，分別為「施打第三劑，以提高接種者體內之抗體濃度」和「研發針對變異病毒株的新疫苗」策略。輝瑞疫苗已著手徵召完成兩劑者，自願施打第三劑，以觀察安全性、抗體等是否有所變化。
牛津疫苗
截至2021年2月26日，尚未出現牛津疫苗對英國、南非變異株效力之已經同儕審核的研究。但由於南非當地疫情，多數由南非變異株引起，而一項未經同儕審核的約兩千人的臨床試驗顯示，牛津疫苗對預防輕/中症的效力不足25%，顯示牛津疫苗可能對南非變異株的效力不佳。南非政府因此宣布停止施打牛津疫苗。
嬌生疫苗
日前美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）釋出的嬌生疫苗申請緊急使用許可之三期臨床試驗文件，間接佐證了嬌生疫苗的效力。
嬌生疫苗之三期試驗國家裡，包含南非。經核酸檢測後發現，南非當地的受試且被感染者，約94.5％為南非變異株所導致；因此嬌生疫苗在南非當地的保護力，可被視為該疫苗對抗南非變異株的效力。
而嬌生疫苗整體受試者的保護力為66.9％；單獨檢視南非當地的受試者，其保護力為52％。可以發現，嬌生疫苗對南非的受試者保護力較弱。因此可間接推測，南非變異株可能削弱了嬌生疫苗的保護力。
諾瓦瓦克斯疫苗
和嬌生疫苗相仿，諾瓦瓦克斯（Novavax）疫苗也透過檢測單一國家受試者被感染的病毒株、疫苗最終保護力，間接推測疫苗效果。公司新聞稿資訊顯示，疫苗整體保護力約89.3％；若僅檢視對抗英國變異株的保護力約85.6％。而在南非當地，保護力降至僅60％（此數據單指HIV陰性族群。因南非國內的HIV感染比例極高，而HIV病毒可能會影響免疫力，故在南非的疫苗試驗，多會再區分HIV陰性和陽性組別）。因此間接推測，英國變異株對諾瓦瓦克斯疫苗應無明顯影響，但南非變異株可能削弱了諾瓦瓦克斯疫苗的保護力。
綜上所述，在眾多的突變中，的確出現部分會影響疫情的變異株。如N501Y等突變，使病毒有了更高的傳播力。而E484K等突變，更讓疫苗的效力受到了挑戰。但我們不應恐慌，因為再多的突變，冠狀病毒的傳播方式依舊是飛沫、接觸傳染。而未來即使接種疫苗，我們仍應維持良好習慣──戴口罩、勤洗手，保持社交距離，從根本上降低病毒接近人體的機會。
保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.
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世界各國對應COVID-19已有許多疫苗陸續施打中，但變異株的出現是否會影響其效力尚待時間全盤揭露。（123RF）
延伸閱讀
1. Emerging SARS-CoV-2 Variants. US Centers for Disease Control and Prevention. 2021/01/28.
2. Stephen Kissler, et al., Densely sampled viral trajectories suggest longer duration of acute infection with B.1.1.7 variant relative to non-B.1.1.7 SARS-CoV-2, Preprint, 2021.
3. Sonia Jangra, et al., The E484K mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post-vaccination sera, MedRxiv, 2021.