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2021-03-01從抑制酵素下手！新型抗生素可望消滅更多病原菌
615 期
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編輯部
（Photo by Anshu A on Unsplash）
由於抗生素的濫用，具抗生素抗藥性（antimicrobial resistance, AMR）的細菌已成為近年來重要的公共醫學議題之一。由於這些細菌對抗生素具有抗性，不論對醫生或患者來說都相當棘手，世界衛生組織（WHO）也在2015 年通過一項關於AMR的全球行動計畫（global action plan on antimicrobial resistance），期望全球能共同努力，解決AMR 對人類健康與經濟等造成的危害。
近期，美國威斯塔研究機構（Wistar Institute）的研究團隊發現了一種新型化合物，將有可能成功消滅大多數AMR。現有的抗生素多半以阻礙細菌基本功能，例如核酸與蛋白質合成為目標，以消滅細菌。但由於細菌的突變速度快，只要抗生素原先瞄準的標靶基因產生突變，或是當細菌多了能將抗生素打出去的幫浦（efflux pump），就可能產生AMR。
但研究團隊卻採取了不同的策略──他們以對大多數細菌來說為必要，但卻不存在於人體的代謝路徑為抗生素標靶，期望能有效消滅AMR。他們鎖定了甲基赤蘚醇磷酸（methyl-D-erythritol phosphate,MEP）路徑，由於這條路徑會牽涉到類異戊二烯（isoprenoids）的合成，而類異戊二烯又是能維持細胞膜穩定，與呼吸作用相關的化合物，對許多病原菌的生存來說相當重要。若能阻礙這條路徑，防止類異戊二烯合成，將可能有效殺死病原菌。
如果想阻礙類異戊二烯產生，可以從它合成途中必備的酵素下手，而IspH 就是細菌在製造類異戊二烯時必須的酵素。研究團隊以電腦模擬的方式，搜尋了上百萬種不同的商業化合物，以尋找最有可能抑制IspH 酵素功能的候選藥物，最終成功合成出能穿透細菌細胞壁，進入病原菌內抑制IspH 酵素的化合物。
目前此抑制IspH 酵素的藥物在體外（in vitro）細胞實驗中，對多種AMR都有效果，且具有比同類抗生素更強的殺菌力，能刺激人體免疫系統，同時也不會對人體細胞產生毒性。
透過人體免疫系統與新型抗生素的雙重作用，將有機會消滅AMR，未來研究團隊將繼續探討抑制IspH 酵素藥物的潛在機制，以及此藥物和免疫細胞在人體內的協同作用。
Kumar Sachin Singh et al., IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance, Vol. 589, p.597–602, Nature, 2021.