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2021-02-18缺乏IL-33大腦無法正常排毒 阿茲海默症機制新解 470 期

Author 作者 編譯|劉姿婷。
已有越來越多證據顯示,阿茲海默症(Alzheimer’sdisease)的病理機制與腦部無法正常清除廢物,如β-類澱粉蛋白(amyloid β, Aβ)或tau蛋白有關。而大腦負責排毒系統是膠淋巴系統(glymphatic system),它是透過液體的流動來移除廢物,因此膠淋巴系統的功能異常,可能與阿茲海默症患者腦中的異常蛋白質堆積有關。美國德州大學休士頓醫學中心最新的研究指出,介白素-33(Interleukin-33, IL-33)的缺乏造成了膠淋巴系統功能受損,因此可能進一步導致阿茲海默症,該研究已發表在《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)期刊。

膠淋巴系統透過腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)的流動清除腦中的廢物。腦中血管周圍的間隙稱為血管周隙(perivascular space),內壁為血管,外壁則由星狀膠細胞(astrocyte)所構成。當CSF流至動脈的血管周隙時,可透過動脈脈動的力量,將CSF往腦實質組織(parenchyma)的方向推動。流入腦實質的CSF與組織間液(interstitial fluid, ISF)混合,可帶走組織間的廢物。接著,CSF帶著這些廢物流至腦中靜脈的血管周隙,再匯集至腦膜上的淋巴管(meningeal lymphatics),最後進入位於周邊的淋巴系統。在此機制中,CSF在膠淋巴系統的輸送,須仰賴星狀膠細胞上的水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4)。

德州大學的研究藉由免疫組織螢光染色,發現腦中的AQP4分為兩種分布型態,一種為分布於星狀膠細胞終足(endfoot)上,即構成血管周隙外壁的p-AQP4(AQP4 at perivascular endfoot),以及分布於星狀膠細胞膜上,面向神經元的n-AQP4(AQP4 at neuron-facing membrane domain)。該研究進一步指出,IL-33剔除鼠於中年後,可觀察到大腦皮質中AQP-4的表現量明顯降低,且將異常tau蛋白清除至周邊組織的能力也隨之下降。若注射外源性的重組IL-33至IL-33基因剔除鼠中,可增加老化老鼠的大腦皮質中p-AQP4的表現量,但無法恢復n-AQP4的表現量。不可否認的是,n-AQP4在清除大腦中異常tau蛋白具有相當重要的角色,然而卻還不清楚它的詳細機制,這也引發了研究團隊的好奇。

 
根據研究結果,研究者提出一個假說:膠淋巴系統中,液體流動的趨力分成兩個部分,一是由鄰近神經元的n-AQP4負責將神經元所產生的廢物帶離神經元,另一部分則由構成血管周隙外壁的p-AQP4負責帶動CSF由動脈周隙往靜脈周隙流動,藉由兩者共同趨動CSF的輸送,藉以清除腦中廢物。簡而言之,IL-33的缺乏可能造成腦中AQP4表現異常,因此使得膠淋巴系統功能受損,最後導致腦中異常蛋白的堆積而產生神經退化性疾病。

德州大學研究團隊表示,一旦腦部處於退化階段,則已來不及逆轉氧化壓力對腦部造成的傷害,因此成年後至邁入老年前這段期間,是可以偵測IL-33以及其他與阿茲海默症相關生物標記的時間。及早偵測到IL-33的缺乏,並提供立即的臨床介入措施,可能有助於預防神經退化性疾病的發生。

新聞來源
Jean Wu et al., Requirement of brain interleukin33 for aquaporin4 expression in astrocytes and glymphatic drainage of abnormal tau, Mol Psychiatry, 2021.