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2020-10-15美豬「萊」襲！以CODEX、JECFA作科學證據行不行？
466 期
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廖英凱／非典型的不務正業者、興致使然地從事科普工作、科學教育與科技政策研究。對資訊與真相有詭異的渴望與執著，夢想能做出鋼鐵人或心理史學。
政府雖主張此項政策擁有科學證據也符合國際標準，但執政團隊仍被抨擊與諷刺立場的轉變，以及質疑既有政策的制定，並沒有充分與完善的科學證據作為基礎。
在野政黨與倡議團體即質疑，官方評估報告未納入懷孕婦女、母乳嬰兒和心血管疾病患者等高風險或敏感族群。科學研究的實務上，絕無可能將孕婦、嬰幼兒等敏感族群作為試驗對象。既然無法進行研究，自然也不可能知道毒性物質對敏感族群的具體影響，又如何制訂管制的規範呢？
本文企圖回顧與爬梳萊克多巴胺（Ractopamine）的關鍵研究，以及國際組織針對規範的討論依據或模式，來推敲今日針對萊克多巴胺殘留標準的規範，是否是基於充分的科學證據？是否有考量到敏感族群或臺灣特有飲食習慣？以及當代科學界的意見是否已經一錘定音毫無雜音？
JECFA、CODEX國際科學標準怎麼來？
國際食品法典委員會（Codex Alimentarius Commission, CODEX）是一個由聯合國糧農組織（FAO）和世界衛生組織（WHO）所成立的國際組織，負責協調與制定與食品相關的標準，如食物製造環境、添加物殘留和運輸保存環境等標準，均為CODEX的管轄範圍。而關於食品添加物、汙染物對人體的影響，相關科學資料的判讀與研究支持，則是由FAO和WHO所成立的「食品添加物聯合專家委員會（Joint FAO／WHO Expert Committee on Food Additives,JECFA）」負責評估與判斷。
目前CODEX對萊克多巴胺的規範，主要科學內涵來自於JECFA在2004年發表的第62號報告。此份報告中，審議了關於萊克多巴胺毒性的各種實驗，如針對小鼠、恆河猴、牛、豬與人等不同物種的實驗；有利用動物實驗評估單次服用高劑量的急性反應，或長期服用低劑量的慢性反應；也有針對遺傳毒性、致癌性或心血管反應等不同形式的不良反應調查。
2020年8月，政府宣布開放使用瘦肉精「萊克多巴胺」的美國豬肉進口，引發輿論關切。（123RF）
JECFA所回顧的研究中，幾乎全部都是動物實驗。首先確認了實驗動物與人類對萊克多巴胺有相似的生理反應特徵，因此可以將結果類推到人類身上。而為期一至兩年的慢性毒理和致癌性研究，發現對實驗動物沒有明顯的毒理反應和致癌的跡象，因此足以相信萊克多巴胺不是直接的致癌物，也沒有需要擔憂的遺傳毒性。因此，較無須擔憂攝入萊克多巴胺的長期影響。
但也發現到在短時間給予高劑量萊克多巴胺時，會引起實驗動物心率增加、血管舒張與低血壓等心血管相關徵狀。因此，JECFA回顧了一則以六個成年男性志願者，單次口服不同劑量的萊克多巴胺後，所產生的心血管徵狀研究。
在這則僅涉及六位志願者的實驗中，分別給予受試者67、133、200、333和597 μg／kg·bw（每公斤體重給予的劑量值）的口服萊克多巴胺，發現在口服劑133μg／kg·bw時，受試者開始出現輕微心血管反應，但67 μg／kg·bw則未觀察到心血管跡象。因此將每公斤體重服用67 μg的萊克多巴胺，設定為萊克多巴胺的「無可見作用程度（Non-Observed-Effect Level, NOEL）」〔註〕。這則研究，也確立了將人類對萊克多巴胺的急性心臟反應，作為管制萊克多巴胺劑量的基準。
科學不確定性與安全係數
針對少數受試者的研究成果自然不能應用於全體人類，實驗環境的限制、全體人類的多元樣態，構築了科學研究的不確定性，是科學實證不可能窮舉的限制。因此在毒物管制上，必須將科學的不確定性納入其中。科學不確定性在毒物管制上，是將科學實證的NOEL，除以安全係數，安全係數是由不確定因子（uncertainty factor）與修改因子（modifying factor）組成。例如若NOEL的來源是小鼠，考量小鼠與人體的物種差異，因此會假設人體比小鼠脆弱十倍，而將NOEL除以10，做為管制標準。
國人食用豬肉的飲食習慣，與食用牛肉完全不同，幾乎可說是每天甚至每餐的持續食用，是否應如環境汙染評估，改採用慢性每日攝取量（chronic daily intake, CDI）來評估？（Pexels）
在萊克多巴胺的管制中，JECFA對安全係數的估算，是先取不確定因子10，做為考量人類個體間的變異性。再考量到由於NOEL研究中樣本數少，因此再附加修改因子5，以此保護敏感與脆弱族群，綜合所得的安全係數即為50。將67 μg／kg·bw的NOEL除以安全係數50，四捨五入後以0∼1 μg／kg·bw做為JECFA建議的人類「每日可接受攝取量（acceptable daily intake,ADI）」。我們可以理解為儘管科學實證的研究非常有限，但仍可透過安全係數的設定，假設人類群體必然比受試者更為脆弱，以此來盡可能兼顧敏感族群的可能風險。
JECFA的ADI計算結果，與其他使用或同意進口萊克多巴胺肉品國家的研究成果類似，如美國基於動物實驗結果，將ADI定為1.25μg／kg·bw；加拿大基於心血管敏感族群的患者個案研究，將ADI定為1.4 μg／kg·bw，大抵來說JECFA建議的ADI，已是目前使用或進口萊克多巴胺肉品的國家中，相對嚴格的標準。
但一般人並不會直接攝取萊克多巴胺，而是透過肉類、內臟的食物而攝取到。因此JECFA也考量了牛豬以萊克多巴胺飼料哺育後，各部位的殘留量研究。普遍來說內臟的殘留量會遠高於肌肉，但飲食習慣中內臟的食用量，也往往低於肌肉。因此JECFA在「假設」每人每天攝取牛豬300 g肌肉、100 g肝臟、50 g腎臟和脂肪的狀況下，設定出牛豬可食部位的「最大殘留容許量（maximal residue level, MRL）為：肌肉與脂肪10 μg／kg；肝臟40μg／kg；腎臟 90 μg／kg，而不致有應擔憂的健康疑慮。JECFA的研究回顧與估算，是至今針對萊可多巴胺最為詳盡與全面的科學評估，並經過多年的辯論與檢視，最終在2012年表決通過而成為了CODEX的標準。
既不國際，也不夠科學，
更不是個標準？
然而回溯JECFA在萊克多巴胺的NOEL、ADI與MRL等研究與估算中，僅有NOEL是透過極少量人體實驗而得到的科學實證。歐盟、俄羅斯、中國和印度等反對萊克多巴胺的國家，多主張既有科學實證不足以制定萊克多巴胺的MRL，以及認為國際標準應尋求委員會的共識，而不該以表決作為決策的方式，因此至今仍不願採用JECFA的建議，稱之為國際規範略顯尷尬。
基於極度有限的人體實驗結果，致使ADI的估算中，包含相當比例的假設與人為判斷，並非全然的科學實證結果。如安全係數中的修改因子雖可設定為0至10，但JECFA選擇取5卻未詳述原因。這些評估過程中專家看待風險的主觀判斷，是風險管理時，在有限科學實證上涵容預警原則以彌補科學實證不足的防線，但也因涉及價值、學科本質差異，而成為無法迴避的爭論點。
CODEX雖常被視為國際標準，但應用上其實也保有彈性。如計算MRL時，牛豬食用部位的攝取量，雖有假設增加食用內臟的飲食情境，但並未考量全球各地飲食習慣的差異。世界貿易組織（WTO）雖採納了CODEX的標準，但也要求會員國應以CODEX做為基準，再考量各國差異以訂定符合在地狀況的管制標準。我國食藥署委託成功大學教授李俊璋的風險評估報告中，即特別以國人攝食習慣重新估算CODEX標準對不同族群的風險影響，而發現坐月子婦女有較高風險。食藥署也依此訂出比CODEX更嚴格的MRL，來確保風險在可接受的範圍。
不該誇大也不容忽視的雜音
自2004年JECFA第62號報告發布至今，學界雖不斷有針對萊克多巴胺的毒理研究，但無論立場與結果是支持與反對，各研究的發現與證據力強度尚不足以改變目前JECFA的立場。
立場與JECFA相異的研究，例如俄羅斯聯邦醫學和預防健康風險管理技術科學中心的研究，主張萊克多巴胺的致癌風險可接受，但心血管疾病風險不可接受，且認為會因引發心血管疾病而導致壽命降低。歐洲食安局的科學意見書中，認同JECFA對於萊克多巴胺沒有致癌、遺傳毒性的主張，但認為JECFA所回顧的人體實驗，樣本少、統計品質差及低劑量實驗細緻度不足，而不願採信JECFA所建議的ADI和MRL。
此外，臺灣對豬肉食用部位的選擇，也與歐美差異非常大，如JECFA所回顧的研究中，發現牛豬眼是萊克多巴胺殘留量最高的部位，殘留量可以超過其他內臟10倍以上。這對歐美飲食文化來說可能不足以道，但對臺灣罕見美食「豬眼睛湯」來說，則有必要特別留意未來食材的來源與管制抽驗結果。
最重要的是仍需持續檢視與反思，既有風險評估的計算方式是否合宜。例如目前風險評估中僅將老人、小孩、孕產婦視為敏感族群，但是否仍存在未被考量到的族群？雖有國外實驗針對心血管患者的個案研究並依此制定規範，安全係數亦有將脆弱族群納入考量。但基於有限研究的評估和安全係數設定，是否充分或是否過度反應？又例如目前萊克多巴胺的ADI評估，均設計為短期間高劑量的實驗。但國人食用豬肉的飲食習慣，與食用牛肉完全不同，幾乎可說是每天甚至每餐的持續食用，是否應如環境汙染評估，改採用慢性每日攝取量（chronic daily intake, CDI）的概念來評估？
又隨政治關注度高漲，政府紛紛宣布校園午餐或特定採購只考量國產豬肉，但國產豬肉的風險是否真的低於進口豬肉？看待食品安全的風險，不應糾結於單一物質的含量或添加物的使用。更應該總體考量食物從生產、運輸、加工處理到品管的綜合風險。例如農委會調查國產豬肉高達七成以上為欠缺完善冷鏈、具有食安風險的溫體肉，強制校園供餐使用國產肉品真的能降低食安風險維護學生健康權益？
如何持續精煉科學研究而提升風險管理的品質，又不至於給予科學無法達成的目標與期待？仍是科學研究者與政策制定者的未至之境。
〔註〕毒理學亦常使用「無可見不良作用程度（No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL）」作為準則。相比之下，NOEL 強調的是所有反應，但 NOAEL 強調不良反應，概念與選用時機，略有差異。
延伸閱讀
1. Freedom of Information Summary Original New Animal Drug Application NADA 140-863 Ractopamine hydrochloride (PAYLEAN®), U.S.Food & Drug Administration.
2. Proposal to amend the List of Maximum Residue Limits (MRLs) for veterinary drugs infoods-Proposed MRL 2013-2, Health Canada.
3. Evaluation of Certain Veterinary Drug Residues in Food, Sixty-second report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, World Health Organization, 2004.
4. EFSA (European Food Safety Authority),Opinion of the Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) on a request from the European Commission on the safety evaluation of ractopamine, EFSA Journal, vol. 7(4):1041, 2009.
5. Codex Alimentarius : statement by the EU on ractopamine, Codex Alimentarius Commissionarchives,2012.
6. 李俊璋，〈食用肉品暴露萊克多巴胺之健康風險評估〉，衛生福利部食品藥物管理署，2019年。
7. Nina Zaitseva et al., Health risk assessment of exposure to ractopamine through consumption of meat products, Int J Adv Res, vol. 2(9): 538-545, 2014.