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2020-04-01藥來救命—對抗冠狀病毒的藥物開發策略 604 期

Author 作者 侯明宏/中興大學基因體暨生物資訊學研究所教授兼所長。饒行佑/中興大學基因體暨生物資訊學研究所博士後研究員。林珊夢/中興大學基因體暨生物資訊學研究所博士後研究員。
冠狀病毒(coronavirus)是一種在動物與人類之間傳播的人畜共通RNA病毒,在電子顯微鏡下呈現球狀或橢圓形狀,因外觀具有囊狀膠原纖維突出,形似皇冠狀,因而稱為冠狀病毒。目前已知可以感染人類的冠狀病毒有7種,分別為HCoV-229E和HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63、嚴重急性呼吸道症候群(SARS-CoV)、中東呼吸道症候群(MERS-CoV)及2019冠狀病毒疾病(SARS-CoV-2)。
 
根據國際病毒學分類委員會(International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV),冠狀病毒分為四個屬:α、β、γ和δ。HCoV-229E和HCoV-NL6屬於α-冠狀病毒;HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及HCoV-OC43是β-冠狀病毒,它們都僅感染哺乳動物。γ-冠狀病毒和δ-冠狀病毒感染鳥類,但其中一些也可以感染哺乳動物。

冠狀病毒的結構及蛋白種類

冠狀病毒的基因組大小在26000~32000個鹼基對,是基因組規模最大的一類RNA病毒。病毒內的RNA基因組在感染週期的RNA合成中起重要作用,在5’端的基因序列編碼的主要是轉譯(translation)多蛋白Pp1ab,能被病毒蛋白酶作用分解成16 種非結構蛋白並參與基因的轉錄(transcription)及複製(replication)。3’末端的基因序列編碼主要是轉譯冠狀病毒的四種結構蛋白,包括核鞘蛋白(nucleocapsid phosphoprotein,N)、棘蛋白(spike glycoprotein,S)、醣膜蛋白(membrane glycoprotein,M)、外套膜蛋白(envelope small membrane protein,E),這些蛋白構成冠狀病毒的結構。此外,這些蛋白不僅協助病毒體的組裝,也可以抑制宿主的免疫反應促進病毒複製。

冠狀病毒的生命週期

冠狀病毒的複製開始於病毒表面的棘蛋白與宿主細胞表面受體分子上結合後,脫掉外殼將RNA基因組釋放到細胞質中。而基因組也因為有5’端帽(five-prime cap)的甲基化(methylation)和3’多聚腺苷酸尾(poly-A tail),使它能附著在人類核糖體上進行轉譯,並合成新的病毒。目前所有人類冠狀病毒與人體結合的受體都已被鑑定出來,包括HCoV-229E的胺肽酶N(aminopeptidase N);HCoVOC43和HCoV-HKU1的唾液酸(9-O-acetylated sialic acid);SARS-CoV、HCoV-NL63及SARS-CoV-2的血管收縮素轉化酶II(angiotensin-converting enzyme II,ACE2)和MERS-CoV的二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP4)。
 
除此之外,某些冠狀病毒也可以藉由蛋白酶的幫助進入細胞,例如組織蛋白酶L(cathepsin L)可以協助SARSCoV和MERS-CoV進入細胞中,跨膜蛋白酶絲胺酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)和呼吸道胰蛋白酶TMPRSS11D(airway trypsin-like protease TMPRSS11D)則可以活化棘蛋白,協助HCoV-229E 和SARS-CoV進入細胞膜。……【更多內容請閱讀科學月刊第604期】