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2020-04-01當冠狀病毒遇上人類—從特性與歷史說起 604 期

Author 作者施信如、郭瑞琳

病毒新型冠狀病毒 COVID-19 SARS-CoV-2 新冠肺炎 SARS-CoV MERS-CoV 跨宿主傳播棘蛋白醣膜蛋白外套膜蛋白核鞘蛋白胞吞作用

病毒原來就是自然界組成的一份子，只是過去那些未傳染到人類或未對人類生活造成影響的病毒大都被忽略。但是隨著人類逐漸打破與大自然的疆界，那些原本只感染野生動物的病毒，逐漸有機會與人類接觸。若這些野生動物病毒可以感染人類細胞並在其中複製時，便有機會侵襲人類，進而影響人類生活。而冠狀病毒（coronavirus）的跨宿主傳播就是一個例子。

冠狀病毒是什麼？

冠狀病毒廣泛存在在許多動物體內，經常造成呼吸道及腸胃道感染。在嚴重急性呼吸道症候群（severe acute respiratory syndrome,SARS）爆發之前，人類冠狀病毒在健康成人身上通常不會引發嚴重疾病，所以並未引起大眾注意。而根據病毒的基因組成序列，冠狀病毒被分為α、β、γ、δ四個屬。α和β冠狀病毒經常引起人類呼吸道症狀，SARS冠狀病毒即屬於β冠狀病毒。

冠狀病毒具有外套膜（envelope），病毒顆粒大小約120奈米（nm），其中包裹一條長度26000~32000個核苷酸（nucleotides）的正股核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）。因為病毒外套膜上嵌有棘蛋白（spike glycoprotein,S），在電子顯微照相中看似王冠或日冕形狀，所以被稱為冠狀病毒。病毒套膜上除了有棘蛋白外，還鑲嵌有醣膜蛋白（membrane glycoprotein, M）及外套膜蛋白（envelope small membrane protein,E），而病毒顆粒內部的RNA則被核鞘蛋白（nucleocapsid phosphoprotein, N）包覆（下圖）。其中棘蛋白會與細胞膜上特定的細胞蛋白質結合，使細胞蛋白質成為病毒接受器（receptor）。因為這種結合如同鑰匙和鎖的配對一樣具有選擇性，所以並不是每一種冠狀病毒都可以感染人類細胞。

冠狀病毒結構

不過當病毒結合了與自身吻合的接受器，會藉由細胞的胞吞作用（endocytosis）進而感染細胞。在被感染的細胞中，病毒顆粒裡的正股RNA會釋放到細胞質中，利用細胞中的蛋白質合成系統，合成病毒複製時所需的蛋白質。這些病毒蛋白質除了會複製更多病毒的RNA基因組外，也會轉錄出一系列較小片段的次基因體信使核糖核酸（subgenomic mRNA）。這些mRNA也會利用細胞的蛋白質合成系統，做出病毒結構所需的棘、膜、套膜和核鞘蛋白。最後，新合成的病毒RNA與病毒結構蛋白質在細胞內質網（endoplasmic reticulum,ER）、高基氏體（Golgi apparatus）系統中組裝後傳送至細胞膜，新的病毒便釋放到細胞外（下圖）。另外，這些冠狀病毒在複製自身RNA 時，可能會產生突變或重組，所以自然界存在一些帶有不同變異的病毒。當它們感染的細胞環境改變或遇到新宿主，某些變異的病毒可能因為能夠適應新環境或宿主，而被篩選出來。若此病毒有機會在新的宿主繼續複製傳播，便可能繼續篩選出更加適應新宿主的病毒。

冠狀病毒在細胞中的複製過程

人類與冠狀病毒交手

早在1960年代，科學家在尋找造成普通感冒的病原體時，就發現了冠狀病毒是造成人們上呼吸道感染症的元兇之一。英國的泰瑞爾（David Tyrrell）、美國的哈姆爾（Dorothy Hamre）及查諾克（Robert Chanock）三位科學家陸續從上呼吸道感染的病人中培養出這些病毒並進行研究，後來分別被命名為人類冠狀病毒229E（HCoV-229E）及人類冠狀病毒OC43（HCoV-OC43）。而近20年來，又陸續被發現人類冠狀病毒NL63（HCoV-NL63）及人類冠狀病毒HKU1（HCoV-HKU1）兩種病毒株。據統計，可能有三成的普通感冒是由這些冠狀病毒所造成。近年來的研究也指出，這四種人類冠狀病毒可能是源自蝙蝠或鼠類。

在2002年以前，因為人類冠狀病毒在健康成人身上不會引發嚴重疾病，所以社會大眾對它的關注遠不及流感病毒。然而，2002年底，中國廣東爆發嚴重急性呼吸道症候群疫情，臺灣也在2003年3月開始有感染案例，並造成數家醫院的院內感染。由於引發的呼吸道疾病相當嚴重且約有10％的致死率，所以當時在社會上引起極大的恐慌。後續研究中發現造成此疾病為一種冠狀病毒，後來命名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）。它的天然宿主為蝙蝠，藉由中間宿主果子狸傳染給人類，最後則成為人傳人的疾病。

雖然最後在2003年底時SARS-CoV 的傳染被有效控制，但是在2012年時，又再度爆發另一種對人類造成嚴重疾病的冠狀病毒感染症——中東呼吸道症候群（MERS），此冠狀病毒則被命名為MERS-CoV。累計至去（2019）年11月，將近2500人受到MERS-CoV 感染，死亡率約有34％，是一個致病性相當高的冠狀病毒。目前研究指出此病毒最早存在於蝙蝠中，後來經過受感染的駱駝傳染給人類。因為此病毒已經可以人傳人，後來也在韓國爆發醫院內感染的事件。

2019年底，在中東呼吸道症候群疫情已經受到控制時，中國湖北省武漢市爆發不明原因肺炎。在短短四個月內，全世界已有超過16 萬個確診案例，造成超過6500 個感染者死亡。不過，因為有過去冠狀病毒感染症的研究經驗，再加上近年基因定序的技術成熟，科學家很快證明此肺炎是由新型冠狀病毒所引起。後來，經過國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）討論後，正式將它命名為SARS-CoV-2。另外，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）將此病毒所造成的疾病稱為2019 冠狀病毒疾病（Coronavirus disease 2019, COVID-19），臺灣則稱為嚴重特殊傳染性肺炎。

既然已經知道SARS-CoV-2的基因序列，病毒學家和生物資訊專家便開始分析此新型冠狀病毒的來源。在比對病毒序列資料庫後，發現新型冠狀病毒的序列與過去在蝙蝠中採集的某種冠狀病毒序列相近。因此，目前科學家們普遍認為SARS-CoV-2 最早可能來自蝙蝠。雖然如此，在蝙蝠的冠狀病毒序列和這次新型冠狀病毒並非完全吻合，目前推論很可能仍有一個或多個中間宿主尚未被發現。

SARS、MERS、SARS-CoV-2冠狀病毒的可能起源

從SARS、MERS 和COVID-19三次冠狀病毒疫情的經驗中可以看到，當這些新興的飛沫傳染呼吸道病毒適應人類，變成可以在人群中傳播後，對於現代居住於人口密集城市的人們，所造成的生理和心理健康威脅有多大。如果這些感染症狀嚴重而且發病時間短，人們會相當有警覺，並會用科學及公共衛生方法防止這個傳染病蔓延。但是如果感染病毒症狀不嚴重或潛伏期長，那往往會讓人失去警覺，持續擴大在人群中傳播。不論如何，這些新興病毒感染症，都加重了醫療體系的負擔。現在的COVID-19 的疫情更讓人們了解，當無法保有完整醫療體系的功能時，將會讓這些新興病毒傳染病造成更大的危害。

其他動物身上的冠狀病毒

除了人類，動物的冠狀病毒一直都是農畜產業及家中貓犬寵物的威脅，例如感染豬隻的豬傳染性腸胃炎病毒（transmissible gastroenteritis virus, TGV）及豬呼吸道冠狀病毒（porcine respiratory coronavirus, PRCV）。感染貓咪的則有造成貓傳染性腹膜炎的貓冠狀病毒（feline infectious peritonitis virus, FIPV），為糞口傳染，對貓有很高的致死率。此外，犬腸炎型冠狀病毒（canine coronavirus enteritis）由一種犬冠狀病毒所造成，也是經糞口傳染，主要感染犬隻但不會感染貓。不過因為這些動物冠狀病毒對細胞受體有選擇性，目前已知並不會感染人類。

冠狀病毒感染症的治療與疫苗

早年因為人類冠狀病毒感染的症狀不嚴重，對於感染症以症狀治療為主。雖然在當時未發展出專一性的抗人類冠狀病毒藥物及疫苗，但是在基礎研究中，讓科學家們更了解冠狀病毒的複製機轉。在SARS爆發之後，世界上許多科學家開始研發藥物和疫苗。這類的研究雖然隨著SARS疫情消失而減少，但是已經在抗冠狀病毒藥物開發上立下基礎。隨著MERS 疫情爆發，這些研究再度受到重視，已經有些針對冠狀病毒的治療方法及疫苗正在測試。目前，在對抗SARS-CoV-2也有數個候選藥物，包括已經開始進行臨床測試的瑞德西韋（Remdesivir），但是在疫苗開發上仍需一段時間。

為什麼要研究新興病毒感染症？

近20年來人們經歷了SARS、新型H1N1流感（Influenza A virus）、MERS 和現在的COVID-19，多次的新興病毒感染症疫情讓人們知道，面對新興病毒只有快速地了解並鑑定其特性，才有機會對抗它們的傳播，降低人們的恐慌。尤其是在地球村的時代，人們交通旅行便利，再加上人口集中於城市，一旦爆發人傳人的新興病毒感染症，若無立即有效的手段阻斷傳播，病毒將會很快速的在全球散播，威脅全人類的健康。

因此世界各地的病毒學家積極的研究新興病毒，除了進行各種病毒調查外，也開發快速診斷的工具，這些研究都在這次新冠病毒疫情中發揮功能。另外，研究新興病毒的致病原因，將可以提供預防及治療策略。不過如同研究冠狀病毒數十年的病毒學家賴明詔院士所言「病毒永遠比病毒學家厲害」，即使科學家研發了許多抗病毒藥物及疫苗，如果人們不能保守與大自然的界線，那這些多變的病毒就有機會遇到它們的新宿主——人類。

感謝林雅涵小姐提供圖片參考繪製。

延伸閱讀
1. Stanly Perlman and Jason Netland, Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis, Nature Reviews Microbiology, Vol. 7: 439-450, 2009.
2. Emmie de Wit et al., Munster, SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses, Nature Reviews Microbiology, Vol. 14: 523-534, 2016.
3. Jie Cui, Fang Li, and Zheng-Li Shi, Origin and evolution of pathogenic coronavirus, Nature Reviews Microbiology, Vol. 17: 181-192, 2019.