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2020-02-01三維金屬片段庫誕生 能鑑別更多分子找到新藥 602 期

Author 作者 編輯部
美國加州大學(University of California)與德國波鴻魯爾大學(Ruhr-Universität Bochum)生化研究員,日前於《英國皇家化學會刊》(Royal Society of Chemistry Journals)發表他們所開發出的金屬片段庫(metallofragment library)。這個資料庫專為「以片段為基礎的藥物開發(fragment-based drug discovery, FBDD)」設計,開發者可透過體積小、分子量低的三維分子片段,鑑定出新藥開發所需的先導化合物。


實踐分子形狀多樣性

為什麼藥物開發需要用到三維片段呢?由於有些物質,如蛋白質的活化位置為三維空間,相較於一、二維片段,三維片段又更能與這些生物標靶 (biological targets)產生交互作用。而對於識別新的生物活性分子來說,FBDD也是相當有力的策略,這樣的開發方式仰賴規格限縮、但化學多樣性高的片段庫運作。 根據該研究發現,近來常用資料庫內的片段,有超過75% 的分子形狀為一維或二維結構。由於分子形狀是生物分子識別中最重要的因素之一,要實現形狀多樣性(尤其是具有三維結構的片段)仍然具有挑戰性。因此,研究團隊利用惰性金屬錯合物,即所謂的「金屬片段(metallofragments, mFs)來構建三維片段庫。
 

金屬資料庫裡的秘密

該資料庫包含71個小型錯合物(coordination compounds),每種化合物都有一個金屬離子,且皆可從常見的原料中合成,而這些片段在建構更複雜的藥物分子過程中,可作為無反應的支架(unreactive scaffold)。此外,所有片段又分成13個類別,每類中的化合物含有相同的金屬離子與核心幾何形狀,但具備不同的官能基(functional groups)與雜環(heterocycles)。雖說片段數仍少於現有資料庫,但它的三維片段比例卻更多。

在驗證上,團隊篩選出三個治療標靶來評估金屬片段庫的效能。這三個標靶分別是讓細菌對抗生素並產生抗藥性的新德里金屬β–內醯胺酶–1(New Delhi metallo-βlactamase-1)、複製A型流感病毒RNA基因組的聚合酶及在某些腫瘤中過度表現的熱休克蛋白90(Hsp90)。他們發現,該資料庫在這方面的篩選,能夠達到傳統資料庫的效果,甚至更好,也突顯這些片段作為未來藥物設計基礎的實用性。
 

三維就無所不能了嗎?

根據科學網站化學世界(Chemistry World)報導,雖然說該庫可發現一些有趣的三維化學型(chemotypes),然而藥物化學家洛維(Derek Lowe)認為它在FBDD上正面臨一項艱鉅的挑戰:許多有機金屬化合物的確能用於治療,但並不意味著要優先選擇它們,且多數製藥工程中的開發人員, 應不會想承擔併發症與其它開發風險。

對此研究作者柯漢(Seth Cohen)也承認,該資料庫在醫學用途上雖存在一些障礙,但藉由這個空間的探索,仍有機會在研究上產生意想不到的見解。目前,團隊希望能以金屬碎片資料庫篩選出先導化合物作為範本,盼能弭平藥物化學界的疑慮,提升此藥物開發工具的可行性。


延伸閱讀
1. Paige Boxhall, Inorganic fragment library ready to help drug discoverers reach neglected regions of chemical space, Chemistry World, 2020.
2. Christine N Morrison et al., Expanding Medicinal Chemistry into 3D Space: Metallofragments as 3D Scaffolds for Fragment-Based Drug Discovery, Royal Society of Chemistry Journals, 2020.