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2020-02-01三維金屬片段庫誕生 能鑑別更多分子找到新藥
602 期
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美國加州大學（University of California）與德國波鴻魯爾大學（Ruhr-Universität Bochum）生化研究員，日前於《英國皇家化學會刊》（Royal Society of Chemistry Journals）發表他們所開發出的金屬片段庫（metallofragment library）。這個資料庫專為「以片段為基礎的藥物開發（fragment-based drug discovery, FBDD）」設計，開發者可透過體積小、分子量低的三維分子片段，鑑定出新藥開發所需的先導化合物。
實踐分子形狀多樣性
為什麼藥物開發需要用到三維片段呢？由於有些物質，如蛋白質的活化位置為三維空間，相較於一、二維片段，三維片段又更能與這些生物標靶 （biological targets）產生交互作用。而對於識別新的生物活性分子來說，FBDD也是相當有力的策略，這樣的開發方式仰賴規格限縮、但化學多樣性高的片段庫運作。 根據該研究發現，近來常用資料庫內的片段，有超過75％ 的分子形狀為一維或二維結構。由於分子形狀是生物分子識別中最重要的因素之一，要實現形狀多樣性（尤其是具有三維結構的片段）仍然具有挑戰性。因此，研究團隊利用惰性金屬錯合物，即所謂的「金屬片段（metallofragments, mFs）來構建三維片段庫。
金屬資料庫裡的秘密
該資料庫包含71個小型錯合物（coordination compounds），每種化合物都有一個金屬離子，且皆可從常見的原料中合成，而這些片段在建構更複雜的藥物分子過程中，可作為無反應的支架（unreactive scaffold）。此外，所有片段又分成13個類別，每類中的化合物含有相同的金屬離子與核心幾何形狀，但具備不同的官能基（functional groups）與雜環（heterocycles）。雖說片段數仍少於現有資料庫，但它的三維片段比例卻更多。
在驗證上，團隊篩選出三個治療標靶來評估金屬片段庫的效能。這三個標靶分別是讓細菌對抗生素並產生抗藥性的新德里金屬β–內醯胺酶–1（New Delhi metallo-βlactamase-1）、複製A型流感病毒RNA基因組的聚合酶及在某些腫瘤中過度表現的熱休克蛋白90（Hsp90）。他們發現，該資料庫在這方面的篩選，能夠達到傳統資料庫的效果，甚至更好，也突顯這些片段作為未來藥物設計基礎的實用性。
三維就無所不能了嗎？
根據科學網站化學世界（Chemistry World）報導，雖然說該庫可發現一些有趣的三維化學型（chemotypes），然而藥物化學家洛維（Derek Lowe）認為它在FBDD上正面臨一項艱鉅的挑戰：許多有機金屬化合物的確能用於治療，但並不意味著要優先選擇它們，且多數製藥工程中的開發人員， 應不會想承擔併發症與其它開發風險。
對此研究作者柯漢（Seth Cohen）也承認，該資料庫在醫學用途上雖存在一些障礙，但藉由這個空間的探索，仍有機會在研究上產生意想不到的見解。目前，團隊希望能以金屬碎片資料庫篩選出先導化合物作為範本，盼能弭平藥物化學界的疑慮，提升此藥物開發工具的可行性。
延伸閱讀
1. Paige Boxhall, Inorganic fragment library ready to help drug discoverers reach neglected regions of chemical space, Chemistry World, 2020.
2. Christine N Morrison et al., Expanding Medicinal Chemistry into 3D Space: Metallofragments as 3D Scaffolds for Fragment-Based Drug Discovery, Royal Society of Chemistry Journals, 2020.