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2018-12-012018諾貝爾生理學或醫學獎—癌症免疫療法 588 期

Author 作者 沈家瑞/英國布理斯托大學免疫學博士。
今(2018)年諾貝爾獎於10月1日正式揭開序幕,首先在諾貝爾生 理學或醫學獎,由美國德州大學安德森癌症中心(The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, UT MDA)的艾利森(James P. Allison)與日本京都大學(Kyoto University)的本庶佑(Tasuku Honjo)同享殊榮,得獎的原因為發明「透過抑制負向調控免疫功能 運作的癌症免疫療法」。

1995 年,艾利森研究發現了細胞毒性T 淋巴細胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)可抑制T細胞活化, 並證明CTLA-4的抗體可以阻斷抑制T細胞活化的訊息傳遞,導致T 細胞活化並進行癌細胞的毒殺。本庶佑教授則於1992 年發現計畫性 死亡蛋白質-1(programmed cell death protein 1, PD-1)位於T 細胞上,當其訊息傳遞時會誘發程序性的細胞死亡反應,並證實其在腫瘤逃避毒殺機制上扮演著關鍵角色。上述兩者的抗體藥物陸續被研發,並經臨床試驗證明單一或合併使用抗CTLA-4抗體及抗PD-1抗 體可殺死癌細胞,能治療癌症並顯著延長部分患者的生命。2人也因引領癌症治療進入全新紀元,曾於2014年獲得由尹衍樑博士所設立 的第一屆唐獎(Tang Prize)生技醫藥獎。


免疫檢查點


免疫系統的功能主要是保護人體免受外來微生物的侵襲,關鍵過程在於如何辨識與區分「自我」與「非自 我」分子,進而促成重要的T淋巴細 胞活化。而 T 細胞活化過程則仰賴 抗原呈現細胞(antigen presenting cells),將抗原消化再重新組裝成 讓 T 細胞可以識別的型態,並受到 T細胞和抗原呈現細胞上分子的精密 調控,而這些分子即稱為免疫檢查點 (immune checkpoint)。在這些分 子中,有些會促進T細胞活化,刺激 免疫反應的發生,以確保免疫系統足以對抗入侵的病原體;有些則會抑制活化訊號,扮演抑制角色、避免免疫系統過度活化而造成組織傷害之虞。事實上,免疫檢查點常被視為免疫系統中抑制型的調控分子,在免疫反應發生時傳遞抑制訊號,以避免或減少組織損傷,維持不影響自身組織細胞的自我耐受性(self-tolerance)。

 
 
目前,已有多個具有此功能的免疫檢查點分子被發現,其中最知名的就是分化群28(cluster of differentiation 28, CD28)受體(receptor)家族, 它存在於T細胞上,並作為調控T細 胞活化的共同刺激信號受體。其中, CD28是傳遞刺激的共同受體,而 CTLA-4則是傳遞抑制信號的共同受 體。這2分子主要對應的結合分子是 位於抗原呈現細胞上的B7 家族配體 (ligand),包括B7-1(CD80)和 B7-2(CD86)。B7-1 / B7-2不僅結 合CD28,也與CTLA-4 結合。已知CD28 通常大量表現在成熟T細胞上,而CTLA-4則少量出現已活化的 T細胞上。如前所述,由於CD28是 傳遞刺激的受體,會誘發T細胞的活 化和存活反應,而CTLA-4是傳遞抑制信號的受體,則會抑制T細胞的活化反應。因此B7-1 / B7-2:CD28 / CTLA-4的訊號傳遞途徑與T細胞的活化相當重要。

......【更多內容請閱讀科學月刊第588期】