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2019-11-01這是一個眼見為憑的世界—結構生物學 599 期

Author 作者 傅煦媛/臺大生化科技系(原農化系農製組)博士,現任職於國內生技公司。喜歡幫蛋白質拍照但不喜歡被照,堅信「nature never lies but hides」,在博學不 精、夢想用更多視角看蛋白質的
結構生物學,是一門關心生物大分子(如蛋白質、核酸等分子)的學問。了解結構背後的生理意義,進一步改變、設計並開發出新藥或應用,是此學科的最「接地氣」的目的。而這學科,究竟是從何而起?又會邁向何處?在臺灣,現階段的發展又是如何?
 
結構生物學(structural biology),是一門運用儀器設備輔助、讓科學家「看見」僅依賴肉眼無法探索微小世界的科學。在生命科學領域中,結構生物學家搭配各式各樣的工具,並綜合生物化學、生物物理學和分子生物學等學門,窺探看似沒有生命特徵的生物巨分子,如DNA、RNA和蛋白質等,如何「成就」生命這件事。這篇文章概述結構生物學的起源、概況並展望研究趨勢。


從看不見到看得見
古人云:「眼見為憑。」所以,「看見」原本看不見的事物,可以說是生物學家開創不同研究領域大門的第一步。人類肉眼無法直接看見的世界中,第一次突破性的發展,可以回溯到17世紀英國科學家虎克(Robert Hooke)和荷蘭科學家雷文霍克(Antony van Leeuwenhoek),前者利用光學顯微鏡觀察軟木塞的小方格並命名為「細胞」,後者則打磨設計出可以觀察微生物的透鏡組。兩人的研究開啟生物學中兩個重要的次領域──「細胞學」與「微生物學」,並奠定科學家為了能「看見」更多未知的事物、拓展更大的視野而奮力不懈的基礎。
 
而結構生物學的起點,則源自於弗蘭克林(Rosalind Franklin)那一張關鍵的DNA結晶X光繞射(X-ray diffraction)圖,它點亮了華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)1953年的DNA雙股螺旋結構論文,輔助奠定分子生物學中相當重要的DNA半保留複製(semiconservative replication)理論。與此同時,貝魯茲(Max Perutz)與肯卓(John Kendrew)等科學家也利用X光繞射觀察肌紅蛋白與血紅素等蛋白質結晶,將得到的X光繞射圖譜透過傅立葉轉換(Fourier transform),計算三維空間中電子雲的密度,最後歸納出蛋白質的結構。
 
此外,科學家也利用核磁共振光譜法(nuclear magneticresonance spectroscopy, NMR)觀察更接近生理活性狀態的蛋白質懸浮液,得到代表組成蛋白質中各個原子的化學微環境光譜訊號,經計算後回歸出每一個原子的相對位置。最後,利用電子束觀察生物巨分子的低溫電子顯微鏡技術(cryo-electron microscopy, cryo-EM),以電子束觀察在冷凍狀態下生物巨分子的拓樸影像,透過電腦運算重建成生物巨分子的三維結構。
 
回顧從第一個生物巨分子的結構被解析出來至今,根據蛋白質數據資料庫(protein data bank, PDB)的統計,資料庫中利用X光繞射解析的結構有89%,其次是8%的核磁共振光譜法,電子顯微鏡(electron microscopy, EM)或低溫電子顯微鏡則占2%。

結構生物的應用

結構生物學,讓科學家得以利用所「看見」的生物巨分子結構,進一步提出更具體的假設、設計實驗,驗證生命中的各式生理現象。除了前面提到DNA雙股螺旋結構與DNA半保留複製的理論,像是臺灣雨傘節的神經性毒素α-Bungarotoxin,會造成被攻擊者的呼吸與心跳衰竭,甚至導致死亡;而此後果與α-Bungarotoxin阻斷在神經訊號傳遞中扮演重要角色的乙醯膽鹼酯酶(acetylcholinesterase)有關。
 
科學家進一步從乙醯膽鹼酯酶與α-Bungarotoxin結合的結構中,了解α-Bungarotoxin如何阻礙乙醯膽鹼酯酶的正常生理功能,再設計出可以暫時阻礙乙醯膽鹼酯酶的藥物,用於減緩阿茲海默症的症狀(圖一)。
 
儘管在「看不見」生物巨分子的情況下,可以減少科學家先入為主、看圖說故事的研究方式。但是,不可否認的,「看見」生物巨分子,避免科學家雞同鴨講、系統性地解決問題,才能拓展科學的視野。

從看得見到看得更廣、更清楚

視野拓展之後,科學家的野心當然不僅止於此。就像現在人們不只希望相機可以拍攝出照片,還追求畫質更好、更清晰的影像;結構生物學家也希望可以看見更多狀態、更清楚生物巨分子的全貌,回答更多微觀世界的問題。
 
解析度革命(The Resolution Revolution),是40年來結構生物學重大的里程碑之一,除了生命科學領域,來自數學、物理、材料、機械和資訊等不同領域的科學家集結通力合作,使出渾身解數讓結構生物學到達另一個境界。......【更多內容請閱讀科學月刊第599期】