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2019-11-01蛇蠍心腸?才沒那麼壞! 你所不知道的蠍毒妙用 599 期

Author 作者 嚴宏洋/國立海洋生物博物館特聘講座教授。

話說從頭──蠍毒也有殺菌的功能?

最近,來自墨西哥國立自治大學(Universidad Nacional Autonoma de Mexico)的研究人員卡加莫-諾利加(Edson Norberto Carcamo-Noriega)和他的團隊,採集一種棲息於墨西哥的蠍子——梁龍蠍(Diplocentrus melici)毒囊內的毒液。令人驚訝的是,當毒液一曝露到空氣中,立即顯現出紅色及藍色兩種化合物。他們將這兩種化合物送到美國史丹佛大學(Leland Stanford Junior University)札爾(Richard N. Zare)教授的實驗室,經後續的質譜儀和核磁共振光譜學(nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)進行分析,確定了兩種苯醌(benzoquinone,圖一)的存在。不過,由於從每隻蠍子身上能採到的毒液量很少,無法直接進行生物檢定(bioassay)測試。幸好這兩種毒素是小分子化合物,因而研究人員得以在實驗室內,使用商業上的前驅物進行合成,再使用這些人工合成的毒素,進行結晶定序以確定其3-D結構。
 

圖一:
(A) 紅色化合物 3,5-dimethoxy-2-(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
(B)藍色化合物 5-methoxy-2,3-bis(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione


接著,這兩樣合成物被送到墨西哥國家醫學及營養學研究所(Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición)病理實驗室,由曼杜扎-圖基羅(Monserrat Mendoza-Trujillo)的團隊進行生物檢定測試。他們先使老鼠感染金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及肺結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis),再用這兩種化合物投藥。結果發現,紅色成份可以殺死金黃葡萄球菌,其最低抑制濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)為4 μg∕mL;藍色化合物則是可以殺死肺結核分枝桿菌,MIC亦為4 μg∕mL。對於具有多重抗藥性的「肺結核分枝桿菌株」,也有相同的殺菌效用,且不會傷害老鼠肺臟表襯細胞的活性。


是毒藥,也是良方!那些年他們研究的蠍毒
回顧過去50年,蠍毒的研究可以分為三個階段:

被蠍子螫到會發生什麼事──
第一階段的研究,著重於患者被蠍子螫後的生理反應描述,醫界將中毒的反應分為三級:第一級有局部的疼痛,只要給予止痛藥即可;第二級反應包括心搏過速(tachycardia)、心律不整(arrhythmia)、呼吸困難(dyspnea)、無法控制的流淚、口吐白沫、嘔吐、高血壓或低血壓等生理反應。治療方式主要為施打抗血清加速代謝毒物或給予藥物抑制痙攣;第三級反應包括有:心臟衰竭、心因性休克(cardiogenic shock)和電解質失調等,這種病患要立即送入加護病房急救。
 
它們怎麼讓人中毒的──
第二階段的研究,著重於蠍毒內含物的結構分析及致毒的生理機制的探討。截至2010年,超過一千種的蠍毒蛋白結構已被定序。其中有許多種毒蛋白,都是胱胺酸的衍生物,但也有不屬於這一類的。它們共同的特徵是皆為小分子結構,分子量小於3001道爾頓(Da),且具有干擾細胞膜表面的鉀離子、鈉離子、鈣離子和氯離子的通道活性,從而造成被螫者中毒。
 
抑炎抗菌,反轉死神鐮刀──
第三階段的研究,則是從實用的角度探討蠍毒的醫療應用價值。例如從墨西哥阿茲特克蠍子(Hadrurus aztecus)分離出的抗菌蛋白(hadrurin)有殺菌的作用;而帝王蠍(Pandinus imperator,圖二)毒素中分離出的蠍毒(scorpine)有殺死細菌及瘧原蟲的效應。史密斯墨西哥蠍(Vaejovis mexicanus smithi)分離出的鉀離子管道阻斷分子,則有抑制發炎的作用等。而前述卡加莫-諾利加團隊最新發現的紅色及藍色化合物,含有抗生素作用,則代表目前研究者們努力的方向。

圖二:帝王蠍。(Pxhere)

蠍子身上帶有毒液為何不會毒到自己?

截至目前為止,有關蠍毒的研究仍有一個重要的題目尚未有研究者著手:既然蠍毒會干擾被螫動物細胞膜表面的鉀離子、鈉離子、鈣離子和氯離子的通道活性,為何這毒液不會對蠍子本身造成損害呢?

以箭毒蛙(poison dart frog)為例,其會在體內儲藏毒液作為禦敵使用,帶有表巴蒂啶(epibatidine)毒的分趾蟾科毒蛙具備尼古丁乙醯膽鹼受體,而受體上有一個胺基酸序列的變異,使得蛙體內尼古丁乙醯膽鹼受體靈敏度的降低,因而不會與表巴蒂啶蛙毒結合。意即,蛙體內累積的毒素,並不會對毒蛙自己造成毒害。
 
但是,乙醯膽鹼是毒蛙存活的必要神經傳導物質,雖然受體上的突變可避免與累積的蛙毒結合,但也會降低與乙醯膽鹼的結合。因此,演化上的另一傑作,就是乙醯膽鹼受體上有另一個胺基酸序列的變異,使得它能與乙醯膽鹼正常結合,進行神經訊號的傳導。換句話說,受體上兩個胺基酸的替換,一方面可使毒蛙不被自己儲存的毒素殺死;而另一方面,卻又能維持正常的乙醯膽鹼神經傳導功能。

蠍子體內是用哪種機制,以避免被自己體內儲存的毒液所害?筆者認為,這是未來值得研究的好題材。

 

延伸閱讀

1. 〈蠍子〉:https://bit.ly/32lZGAD。
2. Jean-Philippe Chippaux, Emerging options for the management of scorpion

stings. Drug Design, Development and Therapy , Vol. 6: 165-173, 2012.

3. Edson Norberto Carcamo-Noriegaa et al., 1,4-Benzoquinone antimicrobial agents against Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis derived from scorpion venom, PNAS, Vol. 116 (26): 12642-12647, 2019.