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2019-06-02有無利益衝突,誰說了算? 從美國醫學研究未揭露利益的爭議談起 594 期

Author 作者 甘偵蓉/國立成功大學人文社會科學中心助理 研究學者、人類研究倫理審查委員會委員。

去(2018)年 9 月,紐約時報和 ProPublica〔註一〕聯 合報導美國知名乳腺癌藥物研究醫師巴賽立噶(José Baselga)所發表的研究論文嚴重違反利益揭露規定的爭議事件。他是美國數一數二癌症研究非營利機構── 斯隆凱特琳紀念癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK)的首席醫療長,自2013 年任職 MSK 迄今發表在《新英格蘭》(NEJM)和《刺胳針》 (The Lancet)等頂級醫學期刊論文近 180 篇,竟有 60%未如實揭露研究利益衝突,且情況逐年嚴重,2017 年更高達 87%完全未揭露與廠商的利益關係!不僅如此, 2015~2016 年期間,他還是訂定相關財務揭露規定的美 國癌症研究協會主席,更為協會所發行的《癌症發現》 (Journal of Cancer Discovery)主編之一。然而,他所發表在該期刊的論文也未揭露從廠商端收到的金錢給付。

研究 vs 利益 這則報導,突顯出醫學研究與商業利益的枝附葉連。當醫學研究揭露所有潛在影響研究結果的利益衝突後,是否仍值得信賴,可能連作者本身都沒信心,更曝露出目前專業期刊要求作者填寫利益衝突揭露的表格徒具形式,幾乎無任何審核。究竟所揭露事項夠不夠、資訊正不正確,全憑作者說了算!

然而,醫學研究利益衝突未揭露新聞,僅到此為止嗎? 今(2019)年初,兩媒體又合作 10 多篇的後續報導。透 過報導,人們赫然發現,醫學研究與醫藥器材商的緊密 連結關係,早已不限研究者,而是連醫學研究機構都盤 根錯節,即使是非營利機構也不例外。

此外,MSK 更被報導其 3 位高階員工所成立的新創公司 「Paige.AI」,為提升癌症診斷能力,利用人工智慧判 讀學習該機構所擁有的 2500 萬張病人癌組織影像。而新 創公司的股權,除了 3 位員工及該中心持有外,連中心 部分董事也有資金投入。雖然表面上不違法,但 MSK 是 非營利機構,每年還對外募款,似有挾公眾資產以圖利 特定人員之嫌。這下不只社會譁然,該中心員工也都對 自家機構目前營運政策表達強烈不滿,甚至對首席執行 長湯普森(Craig B. ompson)進行不信任投票。

在兩媒體報導下迄今半年,巴賽立噶醫師最後以嚴重背信(breach of trust)被迫請辭,湯普森博士也辭掉兩家上市醫藥器材公司的董事。今年1月,MSK更宣布未來禁止高階人員擔任每年可收取豐厚報酬的上市公司董事職位,並承諾在內部討論出可供期刊查核研究利益衝突揭露的共同架構後,將盡速發布架構草案。
 
未揭露的醫學研究利益衝突問題
所謂研究利益衝突,是指研究人員在專業工作上必須列為首要考量的利益,可能在追求私人或次要利益的過程中受到減損或負向影響,甚至因而未能遵守相關法律或專業倫理。例如研究人員可能為了追求財富、名譽或基於個人信仰和政黨傾向等,未能正確分析及公正闡釋研究結果;或為加速某種新藥的上市,未能遵守臨床試驗法規以至傷害受試者。
 
事實上,研究利益衝突是老問題了,且並未隨著規範越訂越多而被逐漸解決,甚至有日益嚴重之趨勢。在這系列報導中值得關注之處有三:

 1.利益衝突揭露,應包含個人直接或間接獲益資訊
以醫學研究為例,目前有關醫學研究利益衝突的規範可溯源於美國醫學院協會(Association of American Medical Colleges, AAMC)於2001、2002年公布的個人、研究機構利益衝突監督政策及原則。不過這兩項文件都是針對臨床試驗,旨在保護人類受試者。如針對投稿期刊應揭露事項的規範,目前多以國際醫學期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)公布的「研究利益衝突揭露(ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest)」表格為依準。表格分成六部分,分別是個人資訊、投稿論文的研究經費來源、研究範圍之外相關財務活動說明、專利申請等智財權說明和其他上述未涵蓋但潛在利益衝突事項、揭露聲明等,其中,最主要是第二、三部分。
第二部分的「研究經費來源」必須勾選有無利益衝突。表格上敘明評估時,不只是獲得該研究經費的起訖時間,從概念發想、規劃、執行、論文草稿撰寫、統計分析到投稿為止都應該涵蓋,且經費資助單位的揭露應包含直接資助個人與透過機構間接資助者。換言之,只要研究有使用到作者任職機構給他的薪資以外的費用或服務,不論來自政府單位、基金會或商業公司等,表格上都應勾選「是」。
 
第三部分的「研究範圍之外相關財務活動說明」,得勾選有無利益衝突,且應條列與作者有直接或透過機構間接財務往來的單位名稱、財務類型(如屬於研究經費、個人費用支付或非財務性的支持等)、確切名稱(如擔任諮詢顧問、支持臨床試驗或董事會成員等)。其中,單位不限投稿論文所提及的研究,舉凡對研究結果有潛在影響的都應揭露。此外,作者還需揭露以往發表過的研究中,曾獲商業資助的情形,如曾發表某臨床試驗結果,其計畫經費雖來自美國衛生研究院,但試驗用藥是藥廠贊助,就需列出藥廠名稱、在財務類型上需勾選非財務性的支持且註記是支持臨床試驗。以上所有揭露事項的起算時間,則是從投稿時間往前溯至36個月內。
 
前述個案中的巴賽立噶未誠實揭露的事項,包含擔任商業公司付費諮詢顧問、科學或臨床諮詢委員、董事會成員、公司創辦或共同創辦人、股利分紅及相關投資等;有的是巴賽立噶直接獲益,有些是透過投資MSK的間接獲益。雖然他在被揭發後仍堅稱不是不知道揭露標準,而是沒揭露就是無關,但研究者如果對自我的要求遠低於該有的標準,難保不會有原形畢露而遭學界唾棄的一天。兩媒體這次是比對巴賽立噶論文中的共同作者所揭露的事項及查詢2013~2017年期間,美國聯邦政府所建立的「公開支付(Open Payments system)」資料庫中商業公司給付紀錄,才發現竟高達百篇文章未向投稿期刊如實揭露。

2.研究與商業緊密的連結不只是個人行為,而是機構政策
從報導中可發現,巴賽立噶與醫藥器材公司緊密的合作關係,正是他當初被湯普森延攬的主因。MSK董事會管理高層相中他擅長連結研究與商業的能力及關係,期待他帶領該中心未來研究皆能商業技術移轉,且研究人員除擔任商業公司的專業諮詢顧問外,亦能像他一樣多擔任商業公司董事,使該中心能獲得更多來自商業公司的醫學研究投資。這點或許讓巴賽立噶多少合理化何需揭露一般認為有潛在利益衝突的事項,因為對他而言,這些不早就被MSK承認甚至鼓勵?

醫學研究需要大量資金,研究人員也未必拿人手短,只是以往調查指出,經費來自商業公司資助的研究,通常正面結果居多,且社會大眾對商業公司所資助的研究,信任度總是比較低。但過去有關利益衝突的迴避,並未禁止研究人員擔任商業公司董事,且根據兩媒體報導2014年一篇《美國醫學會雜誌》(JAMA)的研究指出,目前全球前十大上市製藥公司的董事會,約40%成員為學術醫療機構領導者或高階管理人員。問題是,商業公司董事有責任為公司訂定能獲取最大利潤的決策,而這可能與研究者應追求正確分析及公正闡釋研究成果有所衝突;更遑論研究者若同時也是投資客或可獲得股利分紅的人員,那麼研究成果是否能夠保證不被私人利益或專業上的次要利益所影響,可就更難說了。

3.期刊的不作為,可能助長研究利益衝突問題
期刊被媒體指謫對作者所揭露的事項毫無檢核作為或許會覺得冤枉,除了幾位期刊編輯無奈的表示人力不足外,對多數期刊而言,當初利益衝突揭露表格的設計,目的是讓作者主動將潛在利益衝突攤在陽光底下供審查人、讀者及大眾檢視;作者不僅得為研究結果負責(responsibility),也必須接受學術同儕和公眾課責(accountability)。若作者的刻意隱瞞被發現,不僅讓人有此地無銀三百兩的嫌疑,也會使大眾對其研究結果價值打折扣。也因為這種潛在壓力的制約,所以期刊對作者的揭露聲明多持信任態度。
 
只是目前醫學研究與商業公司的關係,如眾所皆知已到緊密共生的地步,而巴賽立噶未誠實揭露並非個案,只是因他和所屬機構很知名且未揭露的利益龐大,才變成媒體注目焦點。但是,此個案也再次警示學術界,各期刊對於作者主動揭露的內容不宜再完全信任,因為不但會惡化研究利益衝突,也未善盡應幫讀者把關的社會責任。但檢核作者有無誠實揭露的責任,畢竟不該全推給研究完成後的論文審查單位,研究前期若機構未要求研究人員定期申報揭露、有要求但未檢核,或執行中的臨床試驗未有研究利益衝突審查等類似單位監督,期刊就算想把關也無能為力。
 
期刊要有效把關作者揭露聲明,涉及不同國家相關利益衝突規範是否完整,可能無統一解方。但或許可借鏡美國的公開支付資料庫,能公開查詢及下載有關醫師、教學醫院、醫藥器材製造商及聯合採購組織彼此間的財務往來。未來期刊可自行或聯合建立與此類資料庫連結的查詢平台,投稿作者未來所揭露資訊,必須直接與這類或所屬機構的資料庫連結。此概念或許類似目前有些國外期刊要求作者提供「開放研究者貢獻者識別碼(Open Researcher and Contributor iD, ORCID ID)」。

臺灣研究利益衝突規範現況
目前國內醫學領域期刊多數設有利益衝突揭露欄位,但幾乎無提供如ICMJE表格的填寫說明及揭露標準。作者在該欄位通常也只需敘明研究經費補助來源,且一律宣稱無任何利益衝突即可。另外,目前提及研究利益衝突揭露,政府單位及多數研究機構只關注研究成果技術轉移,並只訂定如研發成果運用的利益衝突迴避規定。
 
科技部這幾年積極鼓勵研究機構產學合作,與之最相關的規範為行政院科學技術基本法,其中有關研究利益衝突的規定只有第十七條提及。但第十七條其實只針對研究人員需技術作價投資或兼職一事,以「應遵守公職人員利益衝突迴避法相關規定」簡單帶過。雖在2017年修法,但目的只是鬆綁規定,並非監督管理研究利益衝突。
 
至於最根本的,研究機構應規定所屬人員定期申報揭露個人薪資以外一定金額以上的業外收入及本職外不一定有獲取酬勞的兼職工作,且如發現無誠實揭露將有罰則等研究利益衝突相關之管理及規範,迄今多數研究機構仍付之闕如。僅管多數醫院的人體研究倫理審查委員會設有利益衝突審查小組,也有訂定財務利益及非財務關係申報、處置、評估及審查等規範,但僅涉及有送倫理審查的人體研究計畫。再者,此審查小組所附屬的倫審會功能,主要是監督臨床試驗執行,較不涉及試驗結束後的研究分析與成果發表,但這期間的人體研究計畫仍可能發生與投稿研究有關的利益衝突,便無從監督管理。

結語
醫學研究要如何在增加醫學知識、促進病人健康和商業投資者獲取利潤的三者間,努力創造三贏局面呢?還是必要時可允許犧牲病人福祉以換取商業投資者、研究人員及其機構獲利?如果不是後者,目前臺灣研究利益衝突規範相較於國外的規範及意識,顯然有非常大的進步空間。國際醫學期刊在經歷MSK事件後,可預期未來在揭露聲明上會有加強管控趨勢,若臺灣一直未積極與國際規範接軌,恐怕對於國內學者未來的投稿有所影響。這或許能從臺灣醫學研究機構當初成立倫審會的緣由之一,即國際醫學期刊不接受未經倫審通過研究投稿的歷史可窺知。
 
〔註一〕美國知名的非營利調查新聞網站,於2007年在紐約曼哈頓創立,至今已得過4座普立茲獎(Pulitzer Prize)與2座艾美獎(Emmy Award),詳細資訊請參閱〈以「有感」調查改變世界!非營利媒體ProPublica:我們的力量來自讀者〉,《報導者》,2019年1月15日,https://bit.ly/2J3MEAT。
 
感謝宜蘭大學蔡孟利教授、中國醫藥大學牛惠之副教授給予寶貴修正建議。
 
延伸閱讀
1.Besley JC et al., Perceived conflict of interest in health science partnerships, PLoS ONE, Vol. 12(4): e0175643, 2017.
2. AAMC, CMS' Open Payments Rules and Database, 2019/3/23.