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• 睡眠時間、長度、結構、入睡的難易程度等都受到生理時鐘調節，以廣泛且複雜的機制調節生理的晝夜節律。
• 睡眠不足時體內的食慾激素會隨之改變，加上在不當的晝夜節律時間消耗能量，即使攝食量未改變，體重仍會增加。
• 多數臨床數據顯示情緒障礙與晝夜節律紊亂有關，如憂鬱症、躁鬱症等。若重新調整晝夜節律，則可改善這類症狀。

你一定聽過「生理時鐘」（circadian clock）這個名詞，但是你知道它到底是什麼嗎？ 又是怎麼產生的？這個看不見、摸不著的時鐘到底有多重要？

晝夜節律與生理時鐘

由於地球自轉一周需要23.9345 小時，因此地球上的生物大約每24 小時就會經歷一次晝與夜的交替。經過長時間的演化，生物體也形成約24 小時的作息週期。其實，在沒有外在光暗週期影響時，大部分日行性動物的週期比24小時稍長，而夜行性動物的週期則比24小時稍短。這種在沒有外界環境因子影響下保持接近24 小時的生理週期現象，定義為自主生理時鐘（free running），而這樣的週期節律就被稱作晝夜節律（circadian rhythm）。晝夜節律在同一個物種的個體間會有一些差異，平均而言，人類的晝夜節律大約是24.3 小時，因此在沒有明暗環境的影響下，我們每天會愈來愈晚起床。

晝夜節律會與外在環境同步化（entrainment），而日光便是能將生理時鐘同步化的最強環境因子。在一天中的不同時段，生理時鐘也會對外在光線有不同反應。舉例來說，傍晚的陽光會讓我們的生理時鐘延後，而清晨的陽光則會使生理時鐘往前。結合這些光照產生的影響，生理時鐘才能由每天24.3 小時，與地球自轉產生的24 小時日夜週期同步化。

時鐘如何運轉？複雜的主時鐘與週邊時鐘

在我們體內，負責啟動生理時鐘的關鍵區就在下丘腦前端的視神經交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）。位於SCN 的主時鐘（master or central clock）由約2 萬個神經細胞組成，當環境中的光透過感光視網膜神經節細胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）傳遞到SCN 時會啟動谷胺酸（glutamate, Glu）、鈣、環磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）的一連串訊息傳遞，啟動環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMPresponse element binding protein, CREB）， 調控生理時鐘核心基因的表達及晝夜節律。在人體的細胞內部，生理時鐘的核心基因主要包含BMAL、CLOCK、PER、CRY 四個基因，這些基因形成了一個相互制衡的系統，是調控晝夜節律的分子基礎。主時鐘會透過荷爾蒙及神經傳導物質，與其他器官中的週邊時鐘（peripheral clocks）協調並同步化，以維持生理功能的平衡。而這些週邊生理時鐘對它們所在的器官功能而言，也具有重要的調控能力。

（123RF）

「睡眠」背後的科學

人類是日行性動物，在24 小時的晝夜節律中，「睡眠」是大多數人每天晚上都必須經歷的一件事。這個看似平常的「休息」，背後的科學卻不簡單。透過行為觀察，科學家發現「睡眠」是一段肌肉活動減少、對外部刺激反應降低的時間，然而令人驚奇的是偵測睡眠時的腦電波活動顯示，雖然我們的身體在睡眠時呈現不活動的狀態，但大腦依然活躍。

美國睡眠醫學學會（American Academy of Sleep Medicine, AASM）將睡眠主要分為四個階段：三個非快速動眼期（non-rapid eye movement, NREM）及一個快速動眼期（rapid eye movement, REM），每個週期的深度睡眠時間長短不同。NREM和REM在整個晚上以週期性方式交替，大概會有4 ～ 6 個循環，科學家對於造成特定循環睡眠模式的原因尚不清楚。不過有學者推測，特定的NREM和REM睡眠序列可能有修復認知或恢復體力的功能。例如睡眠時的最大變化之一是生長激素增加釋放；有些與消化、細胞修復、生長相關的生理活動通常也在睡眠期間最為活躍，這些現象表明細胞修復和生長可能是睡眠的重要功能之一；也有人認為睡眠能讓大腦消化、處理白天吸收的資訊，對身心恢復及睡眠期間記憶鞏固有益，但這個理論尚未得到證實。

睡眠就像是食物一樣，屬於基本生理需求。大多數成年人平均每天需要7 ～ 8 小時的優質睡眠，長期睡眠不足或睡眠品質不良會影響一個人的身心健康。睡眠時間愈短，人就愈容易思考遲緩、困惑、犯錯，也可能由於嗜睡或疲勞而產生危險，且睡眠不足的人並非都能夠意識到他們的表現下降。而睡眠不足所導致的行為表現，其實與酒精中毒時相似（圖一）。由此可知睡眠不足對人的影響極深，應該被予以重視。

睡眠、晝夜節律與生理時鐘的相互作用

儘管睡眠在一定程度上受到自主控制的影響，但睡眠的時間、長度、結構，以及入睡的難易程度，都受到SCN 主時鐘調節。研究發現，生理時鐘在白天提供促進覺醒的訊號，其中包括皮質醇（cortisol）濃度升高、核心體溫升高、褪黑激素（melatonin）濃度降低等（圖二）。

生理時鐘也會影響睡眠結構，在皮質醇濃度達到高峰之前、核心體溫達到最低後，我們的睡眠通常會傾向落在REM淺層睡眠的階段。生理時鐘還會調節清醒期間的警覺性、認知、大腦活動。一般認為，個體所需的清醒和睡眠時間長短受睡眠恆定（sleep homeostasis）影響⸺睡眠恆定是指「持續睡眠的時間」與「覺醒的時間」之間的平衡，而生理時鐘與睡眠恆定之間也有相互作用。因此，啟動和維持睡眠與覺醒的能力，會受到生理時鐘與恆定睡眠壓力的綜合影響。

晝夜節律紊亂引起的健康問題

隨著文明的發展，許多人的生活型態已不再規律。無論是旅行產生的時差，或是熬夜加班、寫報告、追劇等，人們在夜間暴露到人造光源的機率愈來愈高，而晝夜節律的紊亂與睡眠不足已成為現代人生活中無可避免的問題。科學家利用許多高通量的基因轉錄（transcription）和蛋白質體學分析方法發現，生理時鐘以十分廣泛且複雜的機制在調節生理上的晝夜節律。以一個生物體來看，約50％的基因有節律週期的表現，而這些有節律週期的基因掌管著許多影響身體健康的功能，例如荷爾蒙的釋放、體溫、細胞週期、代謝、免疫等。可想而知，一旦晝夜節律紊亂，身體健康也可能會跟著出狀況了。

目前研究發現，當生理時鐘調控的晝夜節律和外在明暗循環不同步時，會增加許多疾病發生或惡化風險。例如肥胖、糖尿病等代謝性疾病、睡眠障礙、憂鬱症、躁鬱症等神經精神疾病，以及癌症、炎症性、心血管疾病的發生，都與生理時鐘調控紊亂有牽扯不清的關係。這些議題自2017 年諾貝爾生理學或醫學獎頒給三位研究生理時鐘的學者之後，有許多詳盡的文獻回顧，而本篇文章將對現代人常面對的文明病⸺肥胖與情緒障礙做較詳盡的探討。

睡眠不足造成肥胖

一般認為，肥胖是由於吃太多和缺乏身體活動造成。然而，這兩者不全然是造成肥胖高好發率的原因。在過去十年裡，睡眠不足和晝夜節律失調導致個體易罹患代謝疾病並促進體重增加的研究愈來愈多。目前研究顯示，一個成人若睡眠不足，體內食慾激素〔註〕會隨之改變，每天能量消耗雖然會增加約100 千卡（kcal），但也會多出250 kcal 的能量攝入，因此造成體重增加。

註：人體內的食慾激素包含瘦體素（leptin）、飢餓素（ghrelin）、腸泌素（GLP-1）、PYY 激素（peptide tyrosine-tyrosine）等。

許多食慾激素會被生理時鐘調節，在體內的濃度有晝夜變化。例如瘦體素是一種降低食慾的激素，由白色脂肪細胞產生，在作息規律且能量平衡的健康成人體內，白天時瘦體素的濃度低，晚上較高。另外，飢餓素是一種增加食慾的激素，由胃中的P/D1細胞產生。在能量平衡的條件下，飢餓素會在兩餐之間升高、飯後降低，白天體內的飢餓素濃度通常較高，夜晚則漸漸降低。PYY 與腸泌素都是一種降低食慾的激素，由小腸的L 細胞產生。PYY 在白天時分泌量較高，夜間分泌量較低。腸泌素則會在進食後增加，但它的分泌是否有晝夜節律變化或受晝夜節律及睡眠影響，目前尚不清楚。

當睡眠時間受到限制，但飲食控制在標準一天所需的能量時，由於醒著時間增加，導致消耗能量也增加，進一步使促進食慾的飢餓素增加、造成飽腹感的瘦體素減少，從而導致飢餓感增加。相較之下，當限制睡眠期間可隨意飲食時，飢餓素減少，瘦體素和PYY 增加，雖然降低了飢餓感，但這些個體的攝入的能量已經多過於一般正常成人所需，最後造成體重增加（圖三）。

另外，有趣的是當一個人睡眠不足時，想進食高油、高糖等不健康的食物的慾望會特別增加，這種行為不單純只因為食慾激素增加的關係，而是與腦部的認知控制及獎勵機制有關。此外，在囓齒動物研究中也發現，即便是消耗同樣的熱量，晝夜節律紊亂的小鼠體重會增加更多。

因此，即使能量攝入無變化，如果在不適當的晝夜節律時間消耗能量，也可能因代謝不良使得體重隨之增加。順道一提，其實肥胖也會反過來影響睡眠，許多肥胖患者有睡眠時間改變和睡眠品質下降的問題，但目前對於肥胖如何影響睡眠所知甚少。

睡眠與情緒障礙的關聯

晝夜節律與心理健康有密切的關係，不過直到最近才有研究探討兩者之間的相互作用。許多情緒症狀是由於不規律的明暗循環引起。舉例來說，不規律的睡眠和皮質醇分泌會導致或加劇易感人群的情緒症狀。在冬季白天較短的情況下，惡劣情緒的發生率較高；在白天較長的夏季期間，安樂情緒的發生率較高。反觀許多情緒障礙的患者，包括重度憂鬱症（major depressive disorder, MDD）、雙極性情感疾患（bipolar disorder）、創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder, PTSD）、廣泛性焦慮症（generalized anxiety disorder, GAD）等，都會有睡眠中斷的問題，由此可見情緒障礙也會影響睡眠的品質。因此，晝夜節律與心理健康有著雙向的相互作用。

患有多種情緒障礙，包括重度憂鬱症、雙極性情感疾患、焦慮症（anxiety disorder）、思覺失調症（schizophrenia）等疾病患者，常有晝夜節律紊亂的情況。不過到底是晝夜節律紊亂使個體易患情緒障礙？還是情緒障礙的表現導致晝夜節律紊亂？兩者是否有雙向因果關係？雖然大多數臨床數據顯示這類情緒障礙與晝夜節律有關，但人們對這兩者之間的因果關係與相關分子機制尚不清楚。不過臨床觀察也發現，若是針對患者重新調整晝夜節律，則可改善情緒障礙的症狀。

調控晝夜節律以改善身體健康

現代生活中，導致失眠、晝夜節律紊亂的因子無所不在，對個人和人群整體層面的健康均有不良影響。除了本文中探討的肥胖與情緒障礙之外，目前已知會被晝夜節律紊亂影響的疾病還包含其他神經精神疾病、代謝、心血管、免疫疾病、癌症等。而這些因為晝夜節律紊亂會增加發生率或嚴重程度的疾病，也會造成個體晝夜節律的紊亂，兩者有雙向影響的關係。因此，我們可以利用生物學的基礎研究與臨床觀察，運用調控晝夜節律的方法來增強健康，例如強光療法和使用外源性褪黑激素，或應用時間療法（chronotherapy）以改善、改變疾病的症狀，提供精準醫學和提升整體社會福祉的機會。讀完了這篇文章，你是否打算重新調整作息，儘量維持充足的睡眠呢？

延伸閱讀
1. Fishbein, A. B., Knutson, K. L., Zee, P. C. (2021). Circadian disruption and human health. Journal of Clinical Investigation, 131(19), e148286.
2. Chaput, J. P. et al. (2022). The role of insufficient sleep and circadian misalignment in obesity. Nature Reviews Endocrinology, 24, 1–16.
3. Meyer, N. et al. (2022). Circadian rhythms and disorders of the timing of sleep. Lancet, 400(10357), 1061–1078.