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隨著胚胎的發育，細胞在分化後將組成不同的組織，在生物體中各司其職。然而，分化後的細胞是否有可能再被初始化，直接轉變成多功能性的幹細胞呢？英國科學家約翰．戈登（John Gurdon）和日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）的研究，證實了細胞可以被重新編排，顛覆了過去人類對細胞命運的認知。

戈登與山中曾因為他們在此研究領域中開創性的貢獻，一起獲得2009 年的拉斯克獎（Lasker Award）。拉斯克獎的得主中，至少有半數以上後來也都獲得了諾貝爾獎。果真不出大家所料，戈登與山中教授今年再度共同成為2012 年諾貝爾生理醫學獎得主。

大器晚成的戈登

戈登出生於1933 年，在英國接受了完整的精英教育。他中學唸的是1440年創校的伊頓公學（Eton College）。當時，他的在校成績並不出色，生物科在250位同級生中名列最後。他中學導師給他的評語是：我想戈登希望未來成為一位科學家，但從他目前的表現看來，這似乎是個不可能的任務！

中學畢業後，戈登進入牛津大學專攻古典文學，但並沒有忘懷成為科學家的夢想。隨後，他轉到動物系， 1961 年得到動物學的博士學位。接著到美國加州理工學院，做了一年有關細菌遺傳學的博士後研究。1962 年，戈登回到英國牛津大學動物系任教，並於1971 轉至劍橋大學任教迄今。

細胞的命運決定

戈登在唸博士期間，對細胞核在青蛙胚胎發育過程中扮演的角色就有濃厚的興趣。這其實是實驗胚胎學的一個核心問題。我們都知道，受精卵不僅可以從一個細胞發育成由一百多兆個細胞組成的個體，在細胞分裂增生的發育過程中，另外還有一套精緻的分化程式同時展開：從看似完全相同的胚胎細胞，逐漸分化成皮膚、神經、肌肉等結構、功能各異的細胞，組成特定的器官。

是誰在發號施令，指揮這一系列細胞生長、分化程式的進行？是細胞選擇性刪除了那些不相干的基因資訊，讓剩下來的基因決定細胞分化的命運？還是所有細胞都帶著相同的基因資訊，在分化過程中，不同細胞會依循環境和內在的指令，開啟或關閉特定的基因，來建構特定分化的細胞？那個理論才對？最簡單的驗證方法，就是去看分化後的細胞是否真的仍然攜帶完整的基因資訊。

早在1952 年，美國科學家羅伯特．布瑞格（Robert Briggs）和湯瑪斯．金（Thomas King）就嘗試將青蛙囊胚細胞的細胞核，移植到一個除去了細胞核的卵子裡來試圖回答這個問題。他們發現，青蛙囊胚細胞的細胞核在卵子的細胞質裡，的確可以發育成正常的蝌蚪。這個結果證明，囊胚細胞的細胞核仍然擁有完整的基因資訊。戈登的博士論文基本上延續了布瑞格與金的研究方向，想進一步證明是否分化細胞的細胞核也有全能發育的潛力。

體細胞的核轉移

戈登開始他的實驗時，布瑞格與金發表了一個負面的結果：胚胎發育晚期的細胞核不能在無核的卵子中正常發育！如果結果是對的，表示胚胎發育晚期的細胞核已經發生了不可逆的改變。雖然這個結果對戈登是一記當頭棒喝，但戈登並沒有立即放棄他的想法，經過一年多的努力，他在1958 年證明體細胞的細胞核可在無核的卵子中發育出正常的青蛙（圖一）。1962年更進一步證明完全分化的小腸上皮細胞的細胞核，注射到無核青蛙卵裡，也能發育出完整的青蛙（圖二）。

圖一：白色變種非洲爪蟾（Xenopus laevis）的胚胎細胞核移植到野生種（深色）去核的卵子中，得到一群孿生後代。（圖片來源：Gurdon, J.B., 2009）

圖二：完全分化的小腸上皮細胞的細胞核，注射到無核的青蛙卵裡（1~4）會形成完整（5）或部份的胚胎（7）。兩者都有形成青蛙的潛力（6 和12）。

戈登的研究回答了發育生物學中的核心問題，是科學上一個重大的突破。1997年桃麗羊的複製成功提供了另一個重要例證，說明了不僅是青蛙，就是哺乳類動物的分化細胞也保存了完整的基因資訊， 在適當的環境中，能扮演全能的受精卵的角色，具有轉變成任何分化細胞的潛力。有趣的是，當年媒體在炒作桃麗羊的新聞時，幾乎沒有人提到戈登的研究。其實桃麗羊的複製成功代表的是一項實驗技術的突破，在科學上並沒有帶給我們任何新意！

戈登的研究告訴我們，卵子的細胞質一定存在一些物質，會影響分化細胞的細胞核裡染色體的結構與基因表現，讓細胞核重新設定決定細胞命運的遺傳程式，接著配合卵子的細胞質一起發育成完整的個體。這個轉化的過程一定須要卵子的細胞質參與嗎？有沒有可能不經過細胞核移植，在試管中直接完成這個轉化的過程？日本京都大學山中伸彌教授的研究，提供這個問題的答案，解決了再生醫學長期面臨的困境，進而開啟一個革命性的突破。

放棄高薪醫職的科學家山中

山中伸彌現為日本京都大學教授，並且也是受聘於美國加州大學舊金山分校格雷斯頓研究所（J. David Gladstone Institutes）之資深研究員。

山中出生於1962 年，生在一個製作裁縫機工廠的家庭中。高中時期，在父親的建議下，進入神戶大學醫學系就讀。也因為高中是柔道隊、大學是橄欖球隊的他，在多次運動傷害骨折的經驗下，選擇了矯形外科。然而，別的醫師通常只要20 分鐘便能完成的手術，「山中醫師」卻往往須花上二個多小時， 因此過去常被指導醫師斥責「Jamanaka!?」（為山中Yamanaka 的諧音，意思是「你來惹麻煩嗎？」）。由於山中在醫院中，看到許多重症患者沒有辦法得到醫治，許多的衝擊迫使他立志走向科學研究。

山中離開了他認為單調的外科醫師工作後，便在1989 年進入大阪市立大學藥理學教室攻讀博士，在博士期間以研究血小板活化因子機制獲得博士學位。之後於1993~1996年前往美國加州大學舊金山分校格雷斯頓研究所留學，擔任博士後研究員並學習製作轉殖基因鼠，從事心血管疾病的研究。他製作了一個轉殖與新血管有關的Nat-1 基因小鼠（就是在小鼠體內會過量表現Nat-1基因），來看Nat-1基因在新血管疾病中所扮演的角色。然而，轉殖基因鼠卻產生了肝臟的腫瘤。於是山中要求他的老闆，能夠讓他繼續鑽研這項跟肝臟有關的研究。最後，發現Nat-1這個基因與胚胎幹細胞維持全能分化的特性有關，這個發現也讓山中走入了幹細胞的領域。

往後，山中回到大阪市立大學藥理學教室中，擔任岩尾洋教授底下的助理教授（雖名為助理教授，但是在日本學制下實為大教授底下之研究室成員，沒有自己的研究室）。此時山中仍沒有自己的研究室，所從事的是研究室內實驗鼠的管理工作。在研究室裡，山中花費了相當多的時間在小鼠管理上。為了操作離臨床遙遠的藥物研究，他往往必須犧牲許多小鼠，此外，整個學術環境跟美國的大單位相較，也有很大的落差。在這樣的情況下，山中教授開始對自己的「研究之路」感到猶豫，懷疑自己是否要繼續走下去，還是回歸去當個單純醫師。

儘管此刻的心境，幾乎要讓山中教授患上憂鬱症，然而在徬徨底下，山中偶然得知奈良先端科技大學正在召募教職（可以獨力擁有研究室），於是他便投出了履歷。山中於1999 年，受聘為該校副教授，接著又開始了他在胚胎幹細胞領域的基礎研究。

拜美國威斯康辛大學的詹姆斯．湯姆森（James Thomson）教授製作出第一個人類的胚胎幹細胞（embryonic stem cell, ES cell）所賜，原本不被看好的胚胎幹細胞領域再度成為一個熱門主題。也因為如此，在當年，ES 細胞分化成各式各樣的體細胞是一個火紅且競爭性大的題目。山中當時想到，假使反向操作，若能讓各式各樣分化後的細胞變回多能性的幹細胞，那應該是具有極大的潛力。這個想法開始在山中教授的腦海裡萌芽，於是他便開始尋找，是否有哪些基因是可以維持著ES 細胞的特性。也許這些基因將會是可以改變細胞命運，使體細胞回復至多能性幹細胞的關鍵。此後山中花了幾年的時間，陸陸續續找到了24 個基因是參與維持ES細胞能力相關的基因。……【更多內容請閱讀科學月刊第516期】

參考資料

1. Gurdon, J. B., The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles, Journal of embryology and experimental morphology, Vol. 10: 622-640, 1962.
2. Takahashi, K. and Yamanaka, S., Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, Vol. 25: 126(4): 663-76, 2006.