文章專區

Take Home Message
• 炔類化合物與含疊氮化合物的1,3 －雙偶極環化反應原本需要在極端條件（高溫、高壓）下才能發生。
• 夏普萊斯和梅爾達爾發現加入銅離子能讓此反應如點擊般容易進行，所以將它稱為點擊化學，可應用於生物分子標記，而且幾乎不影響目標分子。
• 貝爾托西將點擊化學大幅應用在生物分子標記，後來又發展出不需銅離子的反應方式，不會對生物系統造成毒性，讓應用範圍擴大。

今（2022）年諾貝爾化學獎頒發給三位得獎人，分別是美國斯克里普斯研究中心（Scripps Research）的夏普萊斯（Barry Sharpless）、丹麥哥本哈根大學（University of Copenhagen）的梅爾達爾（Morten Meldal）和美國史丹佛大學（Stanford University）的貝爾托西（Carolyn Bertozzi），以表彰他們在點擊化學（click chemistry）上的貢獻，將原本在化學上執行困難的過程變得簡單、容易進行及應用。化學中的許多領域，包括藥物化學和材料化學，都能藉著點擊化學很快地將不同的化學基團、官能基連結在一起，也能藉此產生更多、各式各樣的新分子（圖一）。

圖一：點擊化學將不同的化學基團、官能基連結在一起，藉此產生各式各樣的新分子。

點擊化學

點擊化學是指含有炔類（alkyne）官能基的化合物與另一個含疊氮（azide）官能基的化合物進行1,3 －雙偶極的環化反應（1,3-dipolar cycloaddition）以產生三唑（triazole）。最早是1960 年代由德國化學家休斯根（Rolf Huisgen，圖二）所發展出來的化學合成
反應，所以此反應也被稱為休斯根反應（Huisgen reaction or Huisgen cycloaddition，圖三）。這個反應原先需要在極端的條件（高溫、高壓）下才能進行；不過，夏普萊斯及梅爾達爾兩個研究團隊不約而同地分別發展改進方法，在2002 年各自報導使用一價銅離子來催化這個反應，使反應得以在溫和的條件（常溫常壓中）、甚至在含水（pH為中性）的生理條件下進行，得到高產率。也因為此反應變得好操作、執行，如同點擊般容易，所以被稱作點擊化學（圖四、五）。自此之後，點擊化學的應用不再只限於有機合成化學，在化學生物學、藥物化學、材料化學等都有廣泛的應用，研究或應用點擊化學的論文報導也有爆炸性的成長。

圖二：德國化學家休斯根。疊氮化合物與炔烴進行的1,3 －雙偶極的環化反應最早是1960年代由德國化學家
休斯根所發展出來的化學合成反應，所以此反應也被稱為休斯根反應。（Jü, CC0, Wikimedia Commons）

圖三：休斯根反應，炔類官能基的化合物與另一個含疊氮官能基化合物進行1,3 －雙偶極的環化反應以產生三唑。
此反應需在高溫、高壓下才能進行。（Miha1391, CC-BY-SA-4.0, Wikimedia Commons）

圖四：銅催化的疊氮化合物與炔烴進行的1,3 －雙偶極的環化反應。（public domain, Wikimedia Commons）

點擊化學在應用上的最大貢獻是提供了一個簡單、容易執行的方式來標記（label）特定的生物分子，這個過程稱為生物共軛（bioconjugation）。這種標記化學可以應用在活細胞，甚至活生物體的身上。在點擊化學發展之前，生物共軛絕大部分只能夠應用在蛋白質，而且多限於蛋白質的N- 端或C- 端上；對於其他的生物分子（例如核酸、脂質或碳水化合物）往往是束手無策。傳統方法將螢光蛋白質，例如綠螢光蛋白（green fluorescent protein, GPF）視為分子標籤，利用基因工程（genetic engineering）方法製備重組蛋白（recombinant protein），並將綠螢光蛋白連結在目標蛋白的N- 端或C- 端；但即便能在蛋白質上做標定，這種方法仍有不少缺點，像是綠螢光蛋白相當龐大，難免影響到原本目標蛋白的功能及體內該蛋白的表現（expression） 程度。

圖五／劃時代的點擊化學｜疊氮和炔在銅離子催化下快速地反應，這個反應已經普遍用來將不同的分子連結在一起。

將點擊化學應用在生物分子的標定上，可以針對前面提到的種種缺點提出解決方式。舉例來說，如果要標定細胞中含有特定單醣組成的醣類分子，可以事先合成該單醣含有炔基或疊氮基的類似物，便能直接將該合成產物放入細胞培養中。過去的研究已經證實這種策略可以成功地將單醣類似物併入醣類分子的生合成途徑（biosynthetic pathway）。生合成途徑約有三個步驟的酵素反應，包括醣合成轉移酶（glycosyltransferase）所催化的糖基化反應（glycosylation）；所以該單醣可以遍布在各種寡糖、多醣、醣蛋白、醣脂質分子內。……【更多內容請閱讀科學月刊第636期】