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美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）在最近五十多年來以幾乎非常穩定的速率核准新藥，每年核發的新小分子藥物約二十多個。到2012 年為止，FDA 大約已核准1447個小分子的藥物，以及131 個胜肽或蛋白質藥物。值得注意的是，這些新的藥物中有非常固定的比例是作用在新的標靶（target），通常是特定疾病相關的蛋白質。這些針對新標靶的藥物無疑有較好的創新性，也提供第一線的醫生們新的疾病治療工具。當然，也持續有針對已成功發展的藥物標靶所設計的新藥物被核准。此外，探索過去某些疾病使用的藥物對其他疾病有沒有用處，所謂的「老藥新用」，也是一個可行的途徑。

藥物設計的基礎—原子分子作用力

追根究柢，一個藥物之所以有作用、有藥效，必然是因為其與細胞中的生物分子（大部分是蛋白質分子）有所作用。這些作用在微觀上的理解，主要可分解為凡得瓦作用力（van der Waals interaction）、庫倫作用力（Coulomb interactions）、氫鍵（hydrogen bonding）、鹵鍵（halogen bonding）、π–π 作用（ 兩個碳環原子團）及陽離子–π 作用（一個碳環原子團與一個陽離子）、疏水作用（hydrophobic interactions），以及藥物分子結合到蛋白質上的熵變化（entropy changes）等。然而，由於蛋白質與藥物分子在一般實驗或是生理條件下，都是持續不斷地在運動，因此僅用一個蛋白質分子與藥物分子結合的結構，來算出各種交互作用的能量，只可能是一個粗略的逼近；比較合理的做法應該是將其他可能的構形（conformation），運用計算方法，如分子動力學（molecular dynamics）或蒙地卡羅法（Monte Carlo methods）等，也考慮進去。此外，上述這些原子、分子間作用力，本來就不容易正確估算，即使用了量子化學計算，也有很多細節要考量。另外也要注意，熵的計算也很困難。因此運用計算來從事藥物設計仍然是相當有挑戰的課題。

一般來說，藥物分子與作為標靶的蛋白質或其他分子之間的結合強度（binding affinity）， 可以用熱力學的自由能觀念來表示，稱之為結合自由能（binding free energy）。結合自由能（ΔGbind）可以藉由下列關係與解離常數（dissociation constant, KD）互相轉換：

其中R 是氣體常數，T 是絕對溫度。一般藥物分子與其作用的蛋白質之解離常數約為1 μM 到1 nM 左右，換算成結合自由能則大約是-8.28 kcal/mol 到-12.43 kcal/mol左右。目前較有物理意義的藥物設計計算程式，便是嘗試由原子、分子間作用力估算出這個結合自由能。

預測藥物結合位置與強度

化學上一個反應會不會發生，可以由自由能來預測。因此照理講，如果我們有辦法準確計算一個藥物分子與生物分子間，各種可能的結合位置與結合模式的自由能，我們只要看在什麼樣的結合位置與模式所得到的結合自由能最低，便可以知道藥物分子最可能結合在生物分子的哪個位置，而且同時得到其結合自由能。這種搜尋各種結合模式以求出最低自由能的計算，稱之為分子嵌合（molecular docking）。知道藥物在其作用的生物分子上的位置是藥物設計的基礎，而藥物分子何以達到其作用的結合強度也是設計的重要參考。藉由前者，也就是藥物分子的結合位置，可以探索其在生物分子的鄰近位置是否還有延展的空間；藉由後者，可以知道藥物分子如何進一步作化學修飾，而不減弱其結合強度或甚至增強其結合強度。

生物分子的結構

諾貝爾獎得主克里克（Francis Crick,1916~2004）有一句名言：「如果你要了解功能，你要研究結構」。這邊所謂的功能，就是指生物分子的功能。他與華生（James Watson, 1928~） 在1953 年解出了DNA 結構，奠定了現代分子生物學的基礎。生物分子的結構十分複雜，沒有辦法憑空想像出來。同樣地，如果要了解藥物分子的作用，甚或改進原來藥物分子或設計全新的藥物分子，我們也需要得到生物分子（如蛋白質、DNA）的結構。有了生物分子與藥物分子共同結合的結構，我們可以了解何以藥物分子要有一定的化學構造，才能達到有效的作用。目前得到生物分子結構的方法主要是靠X光結晶學（X-ray crystallography）與核磁共振學（nuclear magnetic resonance），此兩者與電子顯微術（electron microscopy）為結構生物學（structural biology）最主要的研究方法。這些運用結構生物學所決定出來的生物分子結構及相關資訊，均存放在蛋白質資料庫（Protein Databank）。

雖然過去許多藥物的產生，並非事先知道其標靶蛋白質或DNA 的結構，而加以設計出來的，但有了藥物分子與生物分子共同結合的結構，我們就有更大的機會設計出比較好的藥物分子。目前許多從事新藥開發的藥廠或學術團隊，都會運用結構生物學的方法來協助藥物設計。

儘管靜止的生物分子的結構已經十分複雜，我們不要忘記生物分子在實驗室條件或是生理條件下，還會受到環境及熱運動的影響而跟著運動，而前述結構生物學方法所得到的只是特定方法下的代表性結構，真實的分子運動情形則更加複雜。目前實驗方法上可以提供動態資訊的主要是核磁共振學，此外對少數的蛋白質，我們已可運用有時間解析度的X光繞射學（timeresolved X-ray crystallography）去觀察蛋白質上原子的運動。除了實驗的方法之外，藉由分子動力學計算（molecular dynamics）來獲得分子運動資訊，則是一種廣為運用的方式。分子動力學計算運用古典的原子、分子模型，考慮一個生物分子系統在生理電解質溶液的條件下，依據溫度與壓力效應推廣的牛頓運動方程式，來計算出這個系統中各個原子運動的軌跡。通常一個這樣的系統的總原子數目，如果將系統中的水分子與電解質離子等都涵蓋進去，大約有數萬到上百萬個原子不等。一般從事分子模擬的實驗室，經常模擬的時間尺度大約是數百奈秒（nanoseconds, 10-9s）到幾個微秒（microsecond, 10-6s），而運用的計算機核心數大多是幾十個到數千個。……【更多內容請閱讀科學月刊第520期】