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生物細胞帶電，並且傳送電訊號，這些電訊號中最重要的一種是動作電位〔註一〕。能產生動作電位的興奮性細胞（excitable cell） 包括神經細胞、肌肉細胞、腺體細胞等等。動作電位是我們神經系統、肌肉系統、心血管系統中最基本的操作。1952年英國科學家霍奇金（Alan Lloyd Hodgkin）和赫胥黎（Andrew Fielding Huxley）發表了一系列的五篇論文，解開了動作電位操作機制的謎題，本文將重溫這系列研究的歷史發展、研究大要，以及一些相關的後續發展。

生物電簡史

對於生物電的研究， 發展得很早。1791年義大利科學家賈法尼（Luigi Galvani）利用兩種不同材質的金屬桿接觸，引發坐骨神經– 腓腸肌標本中肌肉收縮，證明肌肉的可興奮性。賈法尼提出的「動物電（animal electricity）」概念雖然被同時期的科學家伏特（Alessandro Volta）所反駁，但仍於1840年時由馬陶西（Carlo Matteucci）利用兩組神經– 肌肉標本連接的實驗證實：神經及肌肉組織可以產生及傳遞電訊號。另外，伏特為了證明不同材質金屬相接會產生電刺激，從而發明了電池。今天電壓的單位，伏特，即是紀念他的貢獻，由此也可以看出生物電研究的歷史幾乎平行於電學研究〔註二〕。

心電圖是在身體表面紀錄的心臟肌的動作電位。十九世紀末華勒（Augustus Waller） 發現每一次心跳時都伴隨著電流流動。二十世紀初艾托芬（Willem Einthoven）對心電圖進行了詳細的定性描述。由此可以看出在二十世紀初對於神經、肌肉、心臟如何使用動作電位已有了初步的了解。

十九世紀有機化學、無機化學也已有長足的進展，在二十世紀初年已經知道細胞內外的主要離子組成。細胞內以鉀離子為主，而細胞外側組織液中有高濃度的鈉離子。由於一些基本觀察，已經知道細胞內外有電位差，並且在一般休息狀況時是胞外高於胞內，這種極化現象，稱為靜止膜電位。1902年伯恩斯坦（Julius Bernstein）提出動作電位成因的假說。伯恩斯坦認為細胞在休息時胞膜只對鉀離子通透，帶正電的鉀離子流出到細胞外，因此有外正內負的靜止膜電位。在動作電位發生時，細胞膜突然由半透膜變為全通透，各種離子自由進出，所以極化現象消失，膜內外電位差趨近於0。

霍奇金

霍奇金從小就喜愛自然觀察，1932年進入劍橋大學三一學院時主修動物學及化學。在大學生專題研究時，就顯露出傑出的獨立研究能力，證明了神經傳導中包含有動作電位的主動傳導，以及電波的被動傳導兩個部分，而提出局部電流學說（Local circuit theory）。霍奇金在1936年畢業後留校擔任學者（Fellow），並立即前往美國洛克菲勒大學加塞（Herbert Gasser）的研究室進行一年的研究。他也利用在美國大陸的機會訪問了哥倫比亞大學的科爾（Kacy Cole）。科爾正在伍茲霍爾（Woods Hole）的海洋生物研究所（Marine Biological Laboratory），使用烏賊的巨大軸突進行電生理的實驗，發現動作電位發生時細胞膜的電導大幅增高，反應出胞膜對離子的通透性增加。1938年霍奇金帶著洛克菲勒基金會贊助的一批電子儀器回到了劍橋大學，開始了生理講員（tutorial）的工作。

赫胥黎

安德魯．赫胥黎出身名門。他的祖父是有「達爾文的鬥犬」之稱的湯瑪斯．赫胥黎（Thomas Huxley），哥哥是奧爾德斯．赫胥黎（Aldous Huxley），《美麗新世界》的作者。

赫胥黎從小就喜歡DIY。12歲的生日禮物是一台車床，從此之後他就自己製造研究用的器材。1935年進入三一學院，原計畫主修物理與工程，後來轉向生理學與醫學。在大學時代便與霍奇金參加同一個讀書會。1938年畢業時，霍奇金剛從美國回來開始建立自己的研究室，邀請赫胥黎加入。1939年夏天，他們一起到英國普利茅斯海洋生物實驗室（Plymouth Marine Biological Association Laboratory），進行巨大軸突的實驗。在八月他們獲得了一批大西洋烏賊，赫胥黎使用雙面鏡輔助，成功的將0.1毫米直徑的玻璃電極插入烏賊的巨大軸突中，使用霍奇金從劍橋運來的新儀器，他們記錄到第一個動作電位的胞內紀錄。發現伯恩斯坦的理論推測並不正確，巨大軸突在休息時確實有60毫伏特內負外正的靜止膜電位，但是在動作電位發生時細胞膜電位並不是只趨向於0，而是內外反轉，在短暫的1毫秒內成為內正外負，峯值約40毫伏，因此整個動作電位變化大小約有100毫伏。

膜電壓箝制

1939年9月1日德軍入侵波蘭，二次大戰爆發，霍奇金和赫胥黎中止了研究。前段中已提到科爾和科提斯（Howard J Curtis），於1939年發現動作電位發生時，烏賊巨大軸突的胞膜的電導度大幅增加。膜兩邊的電位差不斷的快速變化，膜電導（即膜電阻的倒數）也不斷的變化。電壓、電流及電導三者，在動作電位中的因果關係無法在正常動作電位中釐清。科爾在40年代中發明了電壓箝制方法（圖一），將兩根玻璃電極放入巨大軸突中，一根紀錄膜電位，另一根則用來通電控制膜電位。同時測量進出細胞的電流量，再依據歐姆定律計算出膜在特定膜電位下的電導度。科爾在1949年發表了烏賊巨大軸突動作電位發生時，膜內外電壓– 電流的關係圖。

圖一：以膜電壓箝制法測量神經膜電位（Vm）以及膜電流（I）。

霍奇金和赫胥黎

歐戰進行了六年，到了1945年大勢底定，霍奇金和赫胥黎逐漸可以利用週末及晚間回到戰前遺留下的電生理問題，整理完成了細胞內動作電位紀錄的完整報告。在劍橋教授的協助下霍奇金先回到學校。1945年末赫胥黎也回到了劍橋，兩人又開始構思動作電位產生的機制。1947年普利茅斯海洋生物實驗室重新開放，他們先進行了一些改變海水濃度的實驗，積極的支持鈉離子在動作電位中的重要性，稱為「鈉離子假說（Sodium Hypothesis）」。其中很重要的一部分是在靜止膜電位時，巨大軸突細胞膜對鉀離子及鈉離子通透性比率為1：0.04，但是在動作電位發生時，膜對於鈉離子通透性劇增，通透性比率反而變為1：20，依據奈氏方程式（Nernst equation）：

高通透性的鈉離子會使得膜電位在動作電位高峯時，趨向於鈉離子的平衡電位（ENa），即內正外負的＋50毫伏，因此造成膜電位反轉。

1948年霍奇金到美國開會，順道拜訪了科爾，看到了科爾膜電壓箝制的實驗結果。科爾也已測到當膜電位突然以電壓箝制法去極化20到100 mV時，會觀察到短暫快速流向膜內的電流。科爾和他的同事很可惜的被電流箝制吸引，並沒有繼續由電壓箝制方向深入下去。霍奇金很自然地將這個離子電流內流現象和他的鈉離子假說連結在一起。回到英國後霍奇金和赫胥黎針對負回饋電壓箝制的實驗方法進行了一些修改，這些改進都在1952年他們系列報告的第一篇方法論中有詳盡的介紹。儀器、標本製備、實驗設計在1949年就緒，六月他們又回到了普利茅斯，一開始卻沒有最重要的材料——烏賊。到了七月中烏賊捕到了一批，他們在七、八月兩個月中取得了所有五篇論文的數據。依據霍奇金的自傳，他們能夠一鼓作氣拿到完整的實驗結果的重要原因，是他們已經在多年的準備中，作了非常完整的實驗設計，完全
了解在數學模式中重建動作電位所需要的實驗數據。反而是實驗數據的分析和論文的撰寫花了整整兩年。……【更多內容請閱讀科學月刊第524期】

註一： 本文中voltage譯為電壓，potential譯為電位。
註二：賈法尼（Galvani）的名字也留在許多與電流相關的名詞中，如電流計又稱為Galvanometer。