- 科技報導
文章專區
2018-04-01生活中的隱形殺手： 環境荷爾蒙—談塑化劑之健康危害
436 期
Author 作者
李俊璋／成功大學工業衛生學科暨環境醫學研究所特聘教授、成功大學環境微量毒物研究中心主任
什麼是環境荷爾蒙？
卡森（Rachel Carson）於1962年發表《寂靜的春天》（Silent Spring）一書，書中直指有機氯農藥如雙對氯苯基三氯乙烷（dichloro-diphenyl-trichloroethane, DDT）對動物生態之影響；卡爾森（Elisabeth Carlsen）等人於1992年發表研究論文指出，人類自1938~1990年間，男性成人每毫升精液中之精蟲數量約減少50％；1996年科爾伯恩（Theo Colborn）發表《失竊的未來》（Our Stolen Future）一書，說明有機氯化合物如多氯聯苯（polychlorinated biphenyls, PCBs）、戴奧辛（dioxin）及呋喃（furan）等內分泌干擾物質（endocrine disrupting chemicals, EDCs）對動物如魚類、鳥類和鱷魚等及生態環境之影響；2000年，卡布里（Deborah Cadbury）——英國廣播公司（BBC）電視台的執行製作，憑著對環境荷爾蒙研究的高度興趣，蒐集很多學術研究資料，出版了《雌性化的自然》（The Estrogen Effect：How Chemical
Pollution Is Threatening Our Survival），描述環境中許多具有雌激素效應的物質在雄性動物體內，當這些內分泌干擾物質含量太高時，會增加其雌激素的效應，導致雄性的生殖系統受到干擾，例如：精蟲減少、精子活動力減低和精子酵素分泌異常，因而導致卵子無法受精等不孕症的效應，該書中提到鄰苯二甲酸酯（phthalates, PAEs）、多氯聯苯、戴奧辛和雙酚A（bisphenol A, BPA）等，都具有雌激素的效應。眾多針對生物體內分泌系統造成干擾的物質被發現，而這些對生物體及生態影響的研究發表後，逐漸引起國際組織及世界各國的關切，引發內分泌干擾物質是否會對人類之內分泌統造成干擾，進而對兒童生長發育及成人生殖系統造成影響的疑慮。
依據美國環境保護署給予之定義，所謂內分泌干擾物質指的是外因性干擾生物體內正常荷爾蒙分泌之化學物質，即由外在環境進入體內的物質，具有模仿、加強、干擾和抗拒生物體內荷爾蒙的正常活動，或可能影響生物體內荷爾蒙的運送、調節、結合、訊號產生和細胞的代謝反應。這樣的定義及名詞很難讓一般民眾理解，1997年日本橫濱市立大學井口（Taisen Iguchi）教授在日本廣播協會（NHK）電視節目上回應觀眾，建議將內分泌干擾物質稱作為環境荷爾蒙（environmental hormones），此一流行詞彙讓一般民眾更容易瞭解其意義，而沿用至今。
目前已知的環境荷爾蒙化學物質超過500 種，日常生活中經常接觸到含有環境荷爾蒙物質的民生消費產品種類極多如塑化劑類（如塑膠製品、化妝品）、壬基酚類（如清潔劑）、重金屬類（如日光燈管、化妝品及玩具等）、有機錫類（如油漆）及環境衛生用藥（如除草劑、殺蟲劑、殺菌劑等）等。
環境荷爾蒙的危害
關於環境荷爾蒙的危害可分為對環境生態及對人體健康之危害兩大類，對環境生態的影響包括水生物和飛禽不正常的生長發育及骨骼畸形；減少水生物如魚、貝、爬蟲類，飛禽如鳥、鷹、水鴨和哺乳動物的生殖能力；降低魚類、鳥類和爬蟲動物的孵化率；造成水生物、飛禽、爬蟲動物和哺乳動物的雌性化（feminization）和去雄性化（demasculinization）；軟體動物、魚類和鳥類去雌性化（defeminization）和雄性化（masculinization）；減少後代存活力；改變鳥類和海洋哺乳動物的免疫力和行為等。對人類的影響包括影響胎兒及幼童的生長發育，女性乳癌和子宮內膜異常增生（endometriosis）、男性前列腺癌及睪丸癌、不正常的性發育、降低男性生殖力、腦下垂體及甲狀腺功能改變、干擾血糖代謝造成糖尿病及代謝症候群相關疾病、免疫力抑制和神經行為作用等。
然而，內分泌干擾是怎麼作用的？從過去的研究發現，荷爾蒙到標的器官產生作用是必須透過受體，荷爾蒙進到人體和受體結合之後，才會進入細胞，發揮生理與生化的作用。一個細胞內的受體有一定的數量，如果暴露在很多環境荷爾蒙中，由於它的結構和人體內的天然荷爾蒙很相近，所以它也會跟這些受體結合。
當環境荷爾蒙比人體自身製造的荷爾蒙還多的時候，則大部份的受體都有機會和這些物質結合，於是自身製造的荷爾蒙就找不到受體可以結合，以致無法發揮它的功能了。這時候去檢查時，會發覺血液中的荷爾蒙濃度其實都正常，只是它找不到受體可以發揮作用，所以會出現荷爾蒙減少的現象，還會出現一些症狀。如果大量的內分泌干擾物質起了作用，人體內便有過量的荷爾蒙。如甲狀腺荷爾蒙過多，整個人會比較興奮，細胞代謝得非常的快速。也因此細胞凋亡速度很快，人體就會很快變老。研究上，這樣的現象，稱為內分泌干擾。
由於環境荷爾蒙種類繁多，其對人體健康之影響不一，以下以鄰苯二甲酸酯（塑化劑）為例，依據我個人長期對鄰苯二甲酸酯的研究結果說明之。
鄰苯二甲酸酯的介紹
鄰苯二甲酸酯類，為鄰苯二甲酸酐與醇類反應所生成之一系列酯類化合物，具有低蒸氣壓及低揮發性，且不易溶於水之特性。鄰苯二甲酸酯為工業上常見的塑化劑，廣泛應用於聚氯乙烯（polyvinyl chloride, PVC）、聚乙烯（polyethylene, PE）及聚丙烯（polypropylene, PP）的製造，以增加產品的彈性、延展性及可塑性；或添加於化妝品、保養品、清潔劑及個人衛生用品中作為溶劑、定香劑；日常生活中舉凡塑膠產品、香水、指甲油、美髮用品、衣服、玩具、醫療設備及建築產品等都可能含有鄰苯二甲酸酯。
鄰苯二甲酸酯是否干擾孕婦甲狀腺素分泌進而對胎兒健康造成影響？
鄰苯二甲酸酯暴露會干擾孕婦體內甲狀腺荷爾蒙分泌嗎？這是我們的研究重點之一，嬰兒的中樞神經系統在胎兒前3個月大概就已發育完成，孕婦的甲狀腺荷爾蒙關係著胎兒中樞神經系統的發育，如果懷孕的媽媽在懷孕前甲狀腺荷爾蒙下降，嬰兒的中樞神經系統發育將可能不健全，嬰兒往後的生長發育將深受影響，所以我們特地進行孕婦甲狀腺荷爾蒙分泌與尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物含量的相關性研究，同時也一直追蹤至新生兒初生，探討新生兒健康指標與羊水中鄰苯二甲酸酯代謝物之關係。
研究結果顯示， 孕婦主要受到「鄰苯二甲酸丁基酯（din-butyl phthalate, DBP）」、「鄰苯二甲酸乙基酯（diethyl phthalate, DEP）」及「鄰苯二甲酸二（ 2 - 乙基己基） 酯（di(2-ethylhexyl)phthalate, DEHP）」等3種鄰苯二甲酸酯類的暴露。同時，孕婦體內鄰苯二甲酸丁基酯的代謝物——鄰苯二甲酸單丁基酯（mono-butyl phthalat, MBP）的暴露量與甲狀腺素（T4及FT4）呈現顯著負相關，經校正年齡、身高體重指數（BMI）及懷孕週期後，發現鄰苯二甲酸單丁基酯和甲狀腺素仍現顯著負相關，顯示孕婦體內甲狀腺素受到鄰苯二甲酸丁基酯暴露的干擾。
追蹤至孕婦生產後，發現女嬰在孕婦羊水中，鄰苯二甲酸單丁基酯與新生兒肛門–生殖器距離指標（Ano-genital distance index, AGI）呈現顯著之負相關，新生兒肛門–生殖器距離指標愈短表示雌性化愈嚴重，男嬰則無顯著之相關性。經校正年齡、BMI及懷孕週期後，發現女嬰在孕婦羊水中鄰苯二甲酸單丁基酯含量與新生兒肛門–生殖器距離指標仍呈現顯著之負相關，顯示胎兒早期鄰苯二甲酸單丁基酯的暴露可能對女嬰產生雌性化的現象。
鄰苯二甲酸酯是否誘發女童性早熟？
過去未有研究深入探究暴露鄰苯二甲酸酯是否與女童性早熟有關。因此，本研究也探討鄰苯二甲酸酯暴露量較高的女童血液中親吻肽（kisspeptin）的濃度是否也隨之增加，進而使得女童發生性早熟的機會增加。本研究於2006~2009 年共招募104 名孩童，73名中樞性性早熟女童招募自成大醫院小兒內分泌科門診與31名尚未進入青春期的對照組孩童招募自臺南、高雄地區國小及幼稚園。孩童均經小兒科醫師檢查，以判斷第二性徵發育程，並量測血液中黃體激素、濾泡刺激激素、雌二醇、親吻肽–54及尿液中7種鄰苯二甲酸酯代謝物濃度。研究結果顯示性早熟女童尿液中，7種鄰苯二甲酸酯代謝物濃度均顯著高於一般女童。性早熟女童血液中親吻肽–54濃度也顯著高於一般女童，經校正年齡後仍具統計上顯著意義。趨勢統計結果顯示親吻肽–54濃度隨著性早熟嚴重程度而顯著上升，且親吻肽–54濃度並不會因為性早熟女童接受藥物治療而降低。血液中親吻肽–54濃度顯著與尿液中鄰苯二甲酸單丁基酯的濃度上升呈現正相關。
鄰苯二甲酸酯是否誘發
成年男性不孕症？世界衛生組織（World Health Organization, WHO）定義「不孕症」為在沒有避孕情況下1 年以上正常性生活而沒有受孕者。臺灣生殖醫學會粗估，國內不孕人口比例約為15%，平均每6~7 對夫婦中就有1 對無法順利自然懷孕，卻找不到原因；但他們為了擁有自己的孩子一路走來相當辛苦，即使已經身心俱疲，依舊不放棄任何一絲希望，仍為了下一代而奮鬥著。國外從2003 年起開始研究塑化劑與男性成人睪固酮及精液品質低下有關，不過結果還是備受討論，且塑化劑是如何造成人體睪固酮或精液品質低下？其機制目前還不明確。臺灣成功大學團隊完成國內第一個「塑化劑與男性不孕症」研究，並首先全球在《人類生殖》（Human Reproduction）期刊中發表塑化劑暴露影響男性成人睪丸功能的研究，發現塑化劑進入男性成人體內會阻抗睪丸中萊氏細胞（Leydig cell）分泌特異蛋白「Insulin like factor 3（INSL3）」，證實塑化劑會透過影響萊氏細胞正常功能而抑制睪固酮分泌；而INSL3 有預防精細胞凋零的功能且睪固酮有促使精細胞成熟功能，當兩者皆受到抑制時，即造成精液品質低下的情形。本項研究成果為全球首例，研究為期3 年，從不孕門診篩選259位不孕症男性成人及從媽媽教室篩選39 位對照組男性成人，測量體內塑化劑濃度及睪丸功能指標（性荷爾蒙、INSL3 與精液品質等），不孕症男性成人體內塑化劑濃度約為對照組男性成人1~2 倍，當體內塑化劑濃度愈高時，INSL3 愈低，體內睪固酮及游離睪固酮也跟著降低，睪丸功能明顯降低。另外，分析男性成人塑化劑主要暴露來源發現不孕症男性成人於塑膠袋及保鮮膜包裝的冷熱食、塑膠及保麗龍杯冷飲、寶特瓶裝的運動飲料及茶類的每日攝食量皆高於對照組男性成人，而攝食量高者體內塑化劑濃度相對較高；不孕症男性成人個人衛生用品（尤其是沐浴乳、洗髮乳、洗面乳、刮鬍膏及香水）使用量皆較高，而使用量高者體內塑化劑濃度也相對較高。
如何預防塑化劑的暴露？
臺灣孩童相較於西方國家孩童在部分特定鄰苯二甲酸酯的暴露有濃度較高的情況發生，因此我們探尋並開發能降低臺灣女童體內鄰苯二甲酸酯代謝物濃度的介入措施。本研究招募30 位先前尿液中鄰苯二甲酸酯濃度較高的4~13歲女童，使用7種介入措施，包含：
1. 增加洗手頻率。
2. 不使用塑膠容器。
3. 不食用塑膠袋或保鮮膜包裝的食物。
4. 不吃微波食物。
5. 不吃營養保健品。
6. 減少使用個人衛生用品或化妝品。
7. 要求女童進行為期1個星期的介入措施實驗。
之後，量測並比較介入前及介入後尿液中的鄰苯二甲酸酯代謝物濃度，以評估介入成效。經過為期一個星期的介入後，女童體內8種尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物濃度均顯著降低。研究結果顯示加強洗手能顯著降低女童體內鄰苯二甲酸單丁基酯及鄰苯二甲酸單甲基酯（mono-methyl phthalate, MMP）濃度。少喝塑膠杯裝的飲料能顯著降低孩童尿液中鄰苯二甲酸單丁基酯、鄰苯乙基氫氧己基酯（MEHHP）及鄰苯羧基乙基戊基酯（MECPP）濃度。減少洗髮精或沐浴乳的使用量則能降低女童尿液中鄰苯二甲酸單丁基酯及鄰苯二甲酸單乙基酯（monoethyl phthalate, MEP）濃度。顯示所開發的介入措施能有效降低孩童鄰苯二甲酸酯的暴露，其中以增加洗手頻率及減少飲用塑膠杯裝的飲料對於降低尿液中鄰苯二甲酸單丁基酯及鄰苯二甲酸二（2 -乙基己基）酯的代謝物成效最為顯著。本研究證明教育及自發性的自主管理能有效降低孩童體內鄰苯二甲酸酯類代謝物的濃度。
_________________________________________________________________________________
綜合上述研究，我們要怎麼降低或避免塑化劑的暴露？
1.避免喝塑膠杯裝市售飲料的習慣，儘量自己帶不銹鋼杯或馬克杯。
2.避免以塑膠袋、塑膠容器盛裝熱食或微波加熱，平常的生活中也減少使用塑膠袋。
3.養成吃東西前洗手的習慣，避免因手接觸室內灰塵而食入塑化劑。
4.避免用保鮮膜包覆食物進行微波或蒸煮。
5.兒童應避免在巧拼地板上吃東西、玩耍，也不要直接睡在巧拼地板上。在巧拼地板上活動後，要保有洗手的習慣，並避免幼童將手放置口中。
6.室內環境應定期吸塵以維持乾淨，電器不用時應拔除插頭以避免經常在高熱狀態下逸散塑化劑。
7.多使用含天然成分或不含塑化劑之香水、化妝品及個人衛生用品。
8.避免長期吃單一種類的高脂食品，例如：可以交替食用豬肉、牛肉、雞肉或以魚類替代，都可以降低塑化劑的可能暴露。
9.多喝白開水，多攝取新鮮蔬果，少吃高脂食物，並保持心情愉悅。
另外給懷孕婦女與家中小孩的貼心建議：
1.懷孕婦女飲食上盡量減少食用以塑膠產品盛裝及加熱之食物。
2.懷孕婦女應減少化妝品（如香水、乳霜、指甲油等）的使用，多使用天然成分之個人衛生用品等。
3.使用經認證不含塑化劑的嬰幼兒物品，如：奶瓶、奶嘴等，並且要定期清洗及更換。小孩的玩具要應謹慎挑選，目前台灣、歐盟、美國已對12∼14歲以下兒童玩具及嬰幼兒產品中鄰苯二甲酸酯的添加量進行管制；應購買標示不含鄰苯二甲酸酯的嬰幼兒及兒童相關產品。
4.讓小孩飲食均衡，減少食用高脂食物，不用長期補充保健食品。
5.降低小孩接觸家中塑膠品之頻率，也要遠離使用中之電纜線。
6.小孩在地板玩耍後，要有洗手的習慣。
延伸閱讀
1. Elisabeth Carlsen et al., Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years, BMJ, Vol.305: 609-13, 1992.
2. Po-Chin Huang et al., Association between prenatal exposure to phthalates and the health of newborns, Environment International, Vol.35: 14-20, 2009.
3. Chung-Yu Chen et al., Phthalates may promote female puberty by increasing kisspeptin activity, Human Reproduction, Vol.28(10): 2765–2773, 2013.
4. Wei-Hsiang Chang et al., Phthalates might interfere with testicular function by reducing testosterone and insulinlike factor 3 levels, Human Reproduction, Vol 30(11): 2658-2670, 2015.
5. Chung-Yu Chen et al., Developing an intervention strategy to reduce phthalate exposure in Taiwanese girls, Science of the Total Environment, Vol 517: 125–131, 2015.