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• 先天免疫系統的特色是反應速度快，通常是最早趕赴現場的免疫細胞們，主要參與免疫反應的細胞是嗜中性球、巨噬細胞等，且不具備記憶力。
• 後天免疫系統需要由抗原呈現細胞，例如樹突細胞、巨噬細胞等傳遞抗原後，才能活化後續的免疫反應，因此反應速度較慢，但具備記憶力。
• 病毒表面通常拿著一支鑰匙，嘗試開啟細胞膜上各式各樣的鑰匙孔（膜蛋白）。若病毒恰好匹配上細胞膜蛋白，就會觸發後續的感染，使病毒侵犯、劫持細胞。抗體可以辨認、黏住特定結構的蛋白質，妨礙病毒和細胞的接合，中斷病毒侵入細胞的過程。

 
疫苗，就是事先把考卷發給白血球們，用模擬考來強化免疫系統的答題能力。
 
通常在擬定考題之前，老師要先了解學生們的讀書習慣、答題技巧，才能設計出幫助最大的考卷。同理，在構思疫苗時，研究者也得先深入了解白血球的戰鬥模式，才能規畫出一支最理想的疫苗。
 

白血球們的兩種戰鬥模式

對病毒、細菌而言，人體就是個天堂般的住所，既營養又溫暖。而它們寄生後造成的疾病也五花八門，例如淋病（gonorrhea）、梅毒（syphilis）、登革熱（dengue fever）、感冒等。當然，人體可不是慈善組織，我們的體內有著一群細胞，專職消滅細菌、病毒，甚至是難纏的腫瘤。
 
人體的免疫系統可以分為快打部隊「先天免疫系統」（innate immune system，也被稱為被動免疫），和具備記憶力的特種部隊「後天免疫系統」（adaptive immune system，也被稱為主動免疫），以下簡單介紹這兩種免疫系統有什麼不同。
 

先天免疫

先天免疫系統的特色是反應速度快，通常是最早趕赴現場的免疫細胞們，主要參與免疫反應的細胞是嗜中性球（neutrocytes）、巨噬細胞（macrophages）等。只要它們一抵達戰場，就會大口吃掉病原體。
 
除了速度外，另一特色是「失憶」。先天免疫的細胞們，不具備記憶力，這場仗打完就解散，每次戰鬥都猶如全新的開始。而其中也有部分細胞，會在後天免疫系統中兼差，例如樹突細胞（dendritic cells）、巨噬細胞等，在後天免疫裡擔任傳令兵。
 

後天免疫

後天免疫系統因為需要由抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC），例如樹突細胞、巨噬細胞等傳遞抗原（antigen，即病原體的碎片，可誘發免疫細胞分泌抗體）後，才能活化後續的免疫反應，因此在面對外來病原體時速度上不如先天免疫，但最大的強項是具備「記憶力」。在第一次遇到病原體後，免疫系統就會形成記憶性淋巴球，在往後的歲月裡，若遭遇相同敵人，免疫系統便可以更快速、大幅度地反擊外敵。主要的夥伴是B細胞（B cell）、輔助T細胞（helper T cell, CD 4⁺ T cell）、殺手T細胞（killer T cell, CD 8⁺ T cell）等。
 
B細胞負責分泌抗體，它能辨認特定結構的病毒蛋白質，並黏附於病毒上、使其失去感染力，或幫助巨噬細胞吃掉敵人。當病毒還在體液、血液、黏膜時，抗體可做為阻隔病原體的第一線。
 
殺手T細胞可辨認、摧毀已被外來病原體感染的人體細胞。當病毒感染細胞後，會脅迫細胞生產更多的病毒，進而感染更多健康的細胞；而殺手T細胞的工作就是負責殺死這些「殭屍細胞」。換言之，殺手T細胞主要擔任清掃戰場，降低病毒破壞力，防止重症的工作。
 
輔助T細胞則是類似指揮官的角色。它能刺激B細胞複製、大量分泌抗體，也能活化巨噬細胞、強化吞噬能力等，因此在免疫系統裡，輔助T細胞將帶領所有的免疫細胞進行總體戰。
 
現在我們初步了解白血球的戰鬥模式了，在後天免疫裡，B細胞分泌大量抗體、黏住病毒；T細胞則是指揮軍團反擊、清掃戰場。由於我們希望疫苗能夠誘導出有記憶力的「後天免疫」，因此疫苗的主要目標有兩個——產生中和抗體、促使記憶型淋巴球產生。而在設計新興疾病的疫苗時，都將圍繞這兩個目標而構思。
 

先天免疫的免疫細胞通常最早趕赴現場，主要成員有嗜中性球、巨噬細胞等；後天免疫系統需要由抗原呈現細胞，例如樹突細胞、巨噬細胞等傳遞抗原後，才能活化後續的免疫反應，因此在面對外來病原體時速度上不如先天免疫，但最大的強項是具備「記憶力」。（123RF）
 

堵住病毒的鑰匙－中和抗體

抗體由B細胞生產、分布在血液裡、黏膜上，它們可專一性地辨認且黏附在病原體表面，藉此阻止病毒感染細胞。在病毒性疾病的疫苗，像是流行性感冒、B型肝炎、2019冠狀病毒疾病（COVID-19）研發過程裡，科學家通常最關注「中和抗體」（neutralizing antibody），因為它具備阻止病毒感染細胞的能力。
 
為什麼中和抗體是阻止病毒感染的關鍵？我們以新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）為例，你知道「病毒要怎麼感染細胞」嗎？
 
SARS-CoV-2長得像顆球型的水雷，其表面插滿了棘蛋白（spike protein），當它結合細胞表面的膜蛋白「血管收縮素轉化酶2」（angiotensin-converting enzyme 2, ACE 2）後，會導致細胞吞入病毒，進而感染細胞。換句話說，棘蛋白彷彿一把鑰匙，當它插進了鑰匙孔（ACE 2）後，病毒就開啟了感染之門，而細胞就此引狼入室。換言之，病毒表面通常拿著一支鑰匙，嘗試開啟細胞膜上各式各樣的鑰匙孔（膜蛋白）。若病毒恰好匹配上細胞膜蛋白，那就會觸發後續的感染，進而使病毒侵犯、劫持細胞〔註〕。
 

〔註〕若病毒突變，使鑰匙更密合受器，或嘗試接觸鑰匙孔的頻率增加等，都可能造成疾病的傳染力增加。

 
咦，那中和抗體可以幹嘛？如前所述，由於抗體能辨認出特定結構的蛋白質，所以如果有種抗體能辨認、黏住病毒的鑰匙，妨礙它和鑰匙孔的接合，就能中斷病毒侵入細胞的過程。而這種能直接阻止病毒感染細胞的抗體，就被叫做「中和抗體」。
 
因此，理論上而言，當病毒剛侵犯人體，還在體液、黏膜上遊蕩的時候，若體內的中和抗體濃度夠高，就能黏滿病毒表面的鑰匙，避免病毒接觸細胞膜蛋白，進而預防它感染細胞。
 
所以疫苗的首要目標，就是用抗原來誘發中和抗體產生。採用的方法是讓人體內出現病毒表面蛋白——也就是感染細胞的關鍵鑰匙，例如流感病毒的血凝素（hemagglutinin, HA）、B 型肝炎病毒 的 B 型肝炎表面抗原（HBsAg），以鑰匙刺激免疫 系統，並使免疫系統分泌出相對應的抗體。當體液裡有著高濃度的中和抗體，才能在病毒剛侵入人體之際，阻斷鑰匙接觸鑰匙孔的機會。
 
抗體聽起來是個完美的武器，但它也有兩個天生的缺點：
1. 抗體的濃度會自然衰退。以COVID-19的血清中和抗體為例，目前推測的抗體半衰期約108天，也就是說疫苗誘發的大量抗體，會隨著時間而慢慢遞減。在未來的某天，人體內的抗體濃度將會不足以抵禦感染。
 
2. 抗體只會在體液裡，而不存在於細胞中。換言之，對於已感染細胞或是潛藏於細胞內的病毒、細菌而言，抗體束手無策。
 
那麼，疫苗要怎麼應付此困境呢？
 

疫苗的目標：訓練長壽的總指揮官和抗體部隊

如前所述，抗體有兩個問題：濃度會自然衰退，且無法消滅已經在細胞內的病毒。因此疫苗的第二個目標，就是活化清掃殭屍細胞的特種部隊，並應用後天免疫最大的特徵，也就是「記憶力」——建立記憶型淋巴球。
 
先把鏡頭轉向B細胞。B細胞表面有著特殊的受體（B-cell receptor），而受體的長相和該顆B細胞能分泌出的抗體相似。當這些抗體能有效辨識並咬合某病毒，即可阻止病毒感染細胞。
 
而因為「未來是無法預測的」，想侵犯人體的敵人可說是各式各樣。為了應付「無法預測」的敵人，因此每顆B細胞的表面受體，結構都略有差異，千變萬化，甚至連可分泌的抗體，以及T細胞也有類似的設計。換句話說，面對不可知的未來，人體採取「以量取勝」的策略，訓練了幾乎無窮盡的後備軍人，以待面對無法預測的未來。
 
讓我們回到「疫苗剛注入人體」的那個瞬間。以蛋白質類型疫苗為例，做為抗原的病毒蛋白質分散在肌肉組織，一部分循環至淋巴結。當抗原碰上淋巴結內的眾多B細胞，其中有數顆B細胞的表面受體，和抗原的立體結構完美地結合，那麼這幾顆B細胞就成了分泌抗體的預備部隊〔註〕。
 

〔註〕另一種讓病毒蛋白質和B細胞結合的途徑，是讓抗原呈現細胞吃進病毒蛋白質，再以完整的型態遞交給B細胞。

 
而這幾顆B細胞，就等著總指揮官——輔助T細 胞——的指令，只要輔助T細胞一聲令下，就能開始大量活化、複製，源源不絕的分泌抗體。
 
再把鏡頭轉向T細胞，那麼T細胞這邊呢？不像B細胞，T細胞無法結合完整的抗原，必須透過抗原呈現細胞才能活化，也因此「如何讓抗原呈現細胞大感不妙」，就成了疫苗科學家的研究課題。
 
讓我們再次回到「疫苗剛注入人體」的那一瞬間。抗原呈現細胞會努力地搜索異物，當它們摸到抗原後，就大口地吞下病毒蛋白質，隨後疫苗的佐劑發揮作用——「拉響警報」，用各種方法「欺騙」抗原呈現細胞，讓它們誤以為自己吃下去的是強大、真正的外敵，且這個外敵已經入侵人體。例如使用長像病菌、病毒的獨有物質（CpG的DNA、雙股RNA等），或用鋁鹽刻意破壞人體組織、使被殺死的細胞釋放出本應在胞內的尿酸、ATP等。
 
當抗原呈現細胞接觸到「代表人體被外敵入侵」的分子、結構〔註〕，就會從「搜索抗原」模式轉化為「呈現抗原」模式，匆匆地從戰場返回到淋巴結，通知且活化T細胞。
 

〔註〕此類訊號被稱為「病原體相關分子模式」（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）。

 
因為T細胞只能識別加工後的抗原片段（胜肽），所以當抗原呈現細胞跑回淋巴結時，會將抗原切碎成胜肽，將敵人的碎片透過表面特殊的蛋白質分別呈現抗原給兩種T細胞。例如使用主要組織相容性複合體Ⅱ（major histocompatibility complex class II, MHC class II）通知輔助T細胞，使用主要組織相容性複合體I（MHC class I）通知殺手T細胞，隨後活化這兩種T細胞。
 

T細胞有兩種－殺手T細胞和輔助T細胞

殺手T細胞的工作是殺死「有問題」的細胞，例如被病毒感染的細胞或是腫瘤細胞。它接收到抗原呈現細胞遞出的抗原後，會活化、前往戰場，將表面浮現病毒蛋白質的殭屍細胞破壞，杜絕病情惡化。而部分殺手T細胞會演化成長壽的記憶型T細胞 （memory CD8 T⁺ cell），記憶型淋巴球能存活多年，還可以在細胞與病毒大戰結束之後，做為後備部隊。如果未來的某天，某處的細胞表面再次浮現可疑的蛋白質時，記憶型殺手T細胞就能快速地複製自己，趕赴戰場殺死殭屍細胞。
 
當抗原呈現細胞遇到輔助T細胞後，便會遞交抗原胜肽碎片，並分泌細胞激素（cytokine）以活化輔助T細胞。被活化的輔助T細胞會命令B細胞複製、大量分泌抗體，或強化巨噬細胞的吞噬效率，或刺激殺手T細胞趕赴戰場等〔註〕，率領全體免疫軍團進行整體戰反擊！
 

〔註〕此處仍須視活化的輔助T細胞為何種路徑，如：Th₁偏向強化巨噬細胞的吞噬效果、Th₂偏向增加IgE的過 敏反應、Tfhs 刺激B細胞分泌IgG抗體等。

 
而部分輔助T細胞則會演化成長壽的記憶型T細胞（memory CD4 T⁺ cell），記憶型輔助T細胞能存活多年，在大戰結束之後，做為後備指揮官。假設未來抗原呈現細胞再次呈上相同的抗原時，記憶型輔助T細胞快速地活化、重掌帥旗。
 

T細胞和B細胞的關係

如前述，那些表面受體和抗原結構完美結合的B細胞，正等待著指揮官的指令。當輔助T細胞接收到敵人的碎片（抗原），確認身體被攻擊後，就會下達指令活化B細胞、準備反攻。
 
當B細胞收到活化指令後便開始大量複製，並進一步活化成漿細胞（plasma cell）。漿細胞能分泌大量的抗體，釋放到血漿、呼吸道表面的黏液中，阻止病毒再次感染新的健康細胞，遏止病情惡化。而部分活化後的B細胞，則會進一步分化為記憶型B細胞（memory B cell），此記憶型淋巴球能存活多年，能在大戰結束之後，做為後備部隊。未來如果哪天擁有相同抗原的敵人再度入侵時，就能更快速地複製自己，進而分泌大量抗體，做專一性的攻擊。由於不可能針對每種疾病每年都補打疫苗，因此在疫苗的設計裡，絕大多數都希望能誘發B細胞、T細胞特化成記憶型細胞，令它們可以存活多年。若是再次遭遇相同特徵，即抗原結構類似的敵人，這 些免疫細胞就會快速活化、分泌抗體，帶領全體免 疫細胞應戰。因此科學家就可以利用此特色，設計出許多支「打一次，就能撐幾十年」的疫苗，例如 B 型肝炎疫苗、人類乳突病毒（HPV）疫苗等。

 
延伸閱讀
1. Jiskoot W. et al., Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham, 2019.
2. Andrew J. Pollard and Else M. Bijker, A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, Vol.21: 83–100, 2021.
3. 蔣維倫，〈蛋白質加上昆蟲和樹皮！諾瓦瓦克斯（Novavax）疫苗原理與臨床試驗成果〉，《科技報導》，第472期，2021年。