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2018-05-01美國團隊透過活體模擬 找出導致思覺失調的路徑
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【本刊訊】模擬人類神經發展非常具有挑戰性，然這對某些精神疾患的細胞與分子機制研究來說十分重要。美國布萊根婦女醫院 （Brigham and Women's Hospital）研究團隊日前於《解讀精神病》（Translational Psychiatry）發布的研究指出，其運用腦器官的模擬、找到相關基因突變後產生的關鍵變化。
團隊過去研究指出，DISC1（disrupted-in-schizophrenia 1）基因與思覺失調症（Schizophrenia）的患病風險相關；此次研究證實DISC1平衡易位 （balanced translocation）處受破壞時，將導致長異構體 （isoform）缺失、TBR2+神經前驅細胞（neural progenitor cells）減少，並造成Wnt訊號（Wnt signalling）的增加。欲研究該基因突變後所帶來的影響，則需先培養神經元，過去存在許多單層分化工具，對於確認基因一致且穩定的表型（phenotype）來說相當重要。
然而，某些神經的發育過程需透過近乎活體的3D角度觀察，單層分化工具在這種情況下無法滿足實驗要求，故本研究使用由胚胎細胞（embryonic cell）及誘導多能神經幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）製成的大腦類器官（organoid）進行實驗。首先，團隊先進行生成胚胎細胞聚落的3D圖像，緊接著分別生成具野生型（wild-type）與突變型（mutant-type）DISC1基因的類器官，並分析、檢測該基因的形態與分子結果。
研究結果發現，突變型的類器官與其野生型所展現的神經發育完全不一樣。野生型的大腦類器官在形成幾週後，相較其突變型來說有更明顯的花結（rosette）及腦室結構，並含有表達PAX6及TBR2的有絲分裂神經前驅細胞。除此之外，研究亦發現，若在其野生型中加入Wnt訊號通道活化劑，形態上會較接近其突變型；而若是在其突變型中加入Wnt的阻抗劑，則能夠改善大腦類器官內神經前驅細胞減少的問題。
基因表達分析能顯現神經發展中重要的基因表達，研究第二作者楊氏（Young-Pearse）表示，加上類器官的使用，團隊能非常仔細地控制實驗，而因DISC1基因突變導致大腦類器官形態與基因表達的變化，也使得部分精神疾患與該基因有更強烈的連結，同時也有助未來對此類疾病更進一步的研究。
新聞來源：Priya Srikanth et al., Shared effects of DISC1 disruption and elevated WNT signaling in human cerebral organoids, Translational Psychiatry, 2018.