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在活躍的科學研究領域，所謂原創論文，乃用以發表實驗結果及理論，而所謂「評論」（review）則綜合相關研究，或比較類似研究的異同，或指出個別研究的優缺點，或提出一個典範，或指出未來該耕耘的方向，這類文章雖非原創論文，但撰寫它所花費思辨功夫，恐遠高於它，屬於該領域內資深學者的工作。本專欄原以介紹重要發現為主，想將實驗的論證過程，傳遞給中文讀者，及碩博士學生，但若遇到有趣的評論，筆者也不反對將之轉換為生動易懂的科普文章。

由於關切肥胖及腸內菌，筆者日前在網路上讀到Nature期刊的微生物評論刊出的一篇好文，乃是上海交通大學的趙立平教授所寫，他曾發現某種「洩殖腔腸桿菌」似乎與肥胖有關；改變人體內的腸道菌群後，一位志願參與者竟然由原先175公斤體重，6個月內下降51公斤。於是趙立平假設某些肥胖是「菌群失調型肥胖」，這為胖友們提供了一絲減肥的希望。2013年9月，趙立平在這篇評論中，綜合了不少研究，很值得介紹。

肥胖人口正逐漸增長

在以前農業時代，「荷鋤日當午，汗滴禾下土」，強烈體能勞動，不易產生胖人，但人類用了化石能源後，勞力工作漸減，就為肥胖開啟了可趁之機。筆者30年前留學時，巨胖雖有，但沒有到觸目驚心，但近年偶訪美國，滿街胖子，可見這趨勢有多可怕。據世界衛生組織在2012年報告，截至2008年，全球過重成人（20 歲以上）達14億人，其中肥胖人，即依定義為其體重指數（Body Mass Index，即體重除以身高的平方，或譯為「身體質量指數」、「體質比」；體重以公斤表示，身高則以公尺表示）達30以上者，男人有兩億、女人有三億，連五歲以下胖小孩也達4000萬人。美國是最肥胖的國度，其人口三分之二均過重（其體重指數介於25~30之間），而二分之一達肥胖程度；但中國大陸地區也頗增，1992年，過重加上肥胖者占14.6％，至2002 年，昇至21.8％，這原因應該很多吧！筆者某年乘車由北京赴福州，見一位肥胖兒，剛吃完堆垛成小山般的火車熱餐後，不久就吃方便麵，其次又吃糕點零食，令我印象深刻。

肥胖帶來一系列徵候，如脂肪肝、高血壓、高血脂、胰島素抵抗性（細胞不理睬胰島素給它指令，不吸收葡萄糖分子）、腹內大圈脂肪，另外肥胖者體內常伴隨低度長期發炎，這發炎又導致心血管疾病、高血壓、糖尿病、骨關節炎、某些癌症（子宮內膜、乳房、大腸），所以被美國醫學會訂為一種疾病。雖然我們不必跟隨醫師團體的利益，聞魔音而起舞，但社會中人口大量肥胖，該是工業文明及資本主義社會影響後必然結果，工業文明讓人舒適少運動，資本主義則將食物商品化，並以香酥甜鹹等滋味，誘人大量攝取，以致熱量累積。

雖然肥胖現象，大致由環境因素誘發，但對個人，確是威脅健康的頭號敵手，在社會領導還沒集結起來，以立法及行政措施，消弭製造「肥胖」的環境因素前，個人具備充分知識，能自行控制體重，也能幫親友降低體重，該極為緊要。

腸內菌組成 決定胖或瘦

要把肥胖與腸內菌拉上關係，趙立平創造一個巧妙論點：人非個體，乃是大群體，雖有約十兆的人體細胞，但又有約百兆個微生物細胞。人只有約2萬3000個不同基因，但數達千種以上微生物，總基因數可達300 萬，超過人遺傳自父母的基因，達百倍之鉅。所以若從這角度，看腸內菌，它們擁有強大潛力，來影響人的健康呢！

消化道像個長管子，被嚼碎的食物及水，由食道源源向腸胃送，住在小腸及大腸的菌們，雖然有一批又一批新鮮營養到口，但蠕動的腸子又不斷地將菌驅逐出境，故糞內容物有一半是細菌體；而留在腸內的菌量，則常達一公斤半之多，它們不但得跟腸壁搶營養，也得抵禦腸內的膽酸、A型抗體（由腸壁分泌出來，以對付欲侵入的細菌），及抵抗素（defensin，也是人體製造的短鏈正電荷蛋白質，可殺菌）的殺戮，更得設法利用人消化不了的廢物，將之轉化成營養。

腸內菌分泌或製造出來的小分子，常被吸收入腸，進入門脈循環。據估計，血中小分子之三分之一量，來自腸內菌；其中有益者不少，就以被細菌發酵膳食纖維所產生的丁酸（butyrate）來說，它能作為腸細胞的能源、增進人飽足感覺，此外也可降低人體組織發炎及致癌、減輕細胞內氧化壓力、改善腸壁阻隔異物入侵。除丁酸外，其他有益細菌代謝物之用途或抗發炎，或抗氧化、止痛、轉化為維生素等，不勝枚舉。

但當中有害者也多，如諸種細胞毒素、基因毒素及免疫毒素，其中格蘭氏陰性菌的外膜成分「脂多醣」，即能誘致「發炎反應」。

如何確定腸內菌是膳食與肥胖間的中介呢？趙立平開始介紹以「無菌鼠」為材料，所進行的一系列實驗。無菌鼠是以剖腹方式生產的小鼠，全養在無菌環境內，欲進行實驗時，就灌以不同來源的腸內菌，再看體重、脂肪率、發炎等徵狀。

首個驚人發現，即是原先瘦且對胰島素敏感的無菌鼠，一旦被灌以鼠腸內菌，而還原成有菌鼠（這過程被稱為俗化，conventionalization）後，體重增加60％，且有了對胰島素的抵抗性（這是第二型糖尿病前兆）。進一步研究，則是以胖或瘦鼠個體之腸內菌，分別灌入無菌鼠，讓牠們俗化，結果發現，被胖鼠腸內菌俗化的無菌鼠，脂肪的增加高過瘦鼠腸內菌所俗化鼠。

另一條途徑，用無菌鼠探究肥胖原因方法，就是直接換餵小鼠以高熱量食物，首項實驗，即是用高脂高糖類「西方食物」餵無菌鼠，結果到八週後，這批鼠輩仍不增肥。另一個研究報告接著說，的確「西式」高熱量飼料不會增肥，但「非西式」高脂飼料會增肥，這就有點怪了。因之第三項實驗也用「非西式」高脂飼料，但觀察超過八週；居然發現，八週內無菌鼠增胖了，再來八週，體重竟然降回原樣。趙立平回顧這一系列的實驗，下結論：飲食所致肥胖，其過程中，腸內菌扮演必要的且促成的角色。

另有一系列所謂「假無菌鼠」的實驗，也值得一提，用幾種廣效性抗生素，可以把「有菌鼠」的腸內菌完全清除。實驗結果顯示，用安培西林兼新黴素（Ampicillin & Neomycin）於吃高脂飼料的普通有菌鼠上，發現這批鼠輩並不變胖，與用無菌鼠那一系列實驗相似，均指出腸內菌對肥胖的促進效果。

剔除瘦素基因的小鼠（左），因抑制食慾能力降低，將產生肥胖傾向。
（圖片來源：www.csm.ornl.gov）

又有一項實驗，以特定的基因剔除鼠當材料，來進行去除腸內菌處理。其中一種鼠，是把牠兩份「瘦素的基因」（leptin，是脂肪組織分泌的激素，能刺激中樞神經系統，使降低食慾，故瘦素基因缺失的人，胃口特別好也特胖）都剔除了，另一種鼠則是把「五號似托爾接受器」（Toll-like receptor 5，是巨噬細胞等表面的接受器，接受細胞鞭毛後會活化細胞）剔除。這兩種基因剔除鼠都會因大吃特吃而肥胖，但用抗生素消除牠們的腸內菌後，不但減肥了，且食量降低、發炎度下降、胰島素抗性也下降。這項發現的特殊處，乃這種鼠都是遺傳上即有肥胖傾向，只要環境配合，就一定會胖，但換成無菌環境後，天生肥胖傾向，也竟然能被壓制下來呢！

與這類似的設計，但以低量抗生素施於小鼠，有何效果呢？當以低於治療劑量的抗生素餵食幼鼠後，居然使其增胖；這令人想起多年前，台灣農人以「歐羅肥」餵豬，可加快其生長。加抗生素於動物飼料，當時全球都極流行，但不知原因，現在終於有一個可能的解釋，即改變動物腸內菌組成後，可以增胖或減肥呢！而當志願接受瘦人腸內菌，以取代自己原先菌的胖人，在六週後，血清內胰島素敏感性明顯地增加了，表示在人身上，腸內菌也可以影響肥瘦。

前面由各不同實驗室用「無菌鼠」加上整個「腸內菌」群的研究方向，確能指出腸內菌整體，對肥胖所可能的影響，但站在這研究方略外的科學家會問，到底是哪種菌有好處？那種菌有壞處？故而將腸內菌分門別類來審視，就是另一個新方向。

哪種菌是決定肥胖的關鍵？

在美國聖路易市之華盛頓大學的高登（J. I. Gordon）對此有開拓之功。他們用鉅量定DNA 順序的方法，觀察胖人、胖鼠體內腸內菌各類別菌的相對豐富度。從而得知，硬皮門細菌（Firmicutes，即有厚細胞壁的格蘭氏陽性菌，以及雖沒厚壁，但親緣關係接近的幾類細菌）與類桿菌門細菌（Bacteroidetes，即格蘭氏陰性菌中不產孢子，厭氧的一大類桿菌，主要居住在土壤、沉積泥、海水及動物腸內或皮膚上）的相對比例，在胖者高於瘦者；若胖者經由吃低脂，或低碳水化合物的低能量飲食而減重，則硬皮對類桿菌比例（F ／ B ratio）也將相對下降。另外，他們同時也發現，胖者的腸內菌歧異度（也即種類越多，且各種相對的數目越均衡，則歧異度的數值越高）低於瘦者。

培養皿中的洩殖腔腸桿菌菌落。（圖片來源： CDC）

高登這發現，很快被別的研究小組推廣及檢驗，在過重孕婦、未來會變胖的嬰兒、吃高脂飼料的大鼠、遺傳上易過肥的大鼠，以及用飲食及外科手術（將胃紮小）減肥的人身上，與高登發現是相符合的，但也有不少研究與之不符。

不想糾結在兩大門細菌比例爭議的研究者，於是再進一步探究「硬皮菌門內，哪一類菌與肥胖更有關聯？」軟皮綱的菌（Mollicutes，是沒有細胞壁的細菌）在小鼠吃西方食物（高脂高糖）而變胖後，比例大增，排擠了類桿菌類的數量，故成為諸實驗室所矚目的對象。這軟皮綱已被改名為紅皮桿菌綱（Erysipelotrichia，也可譯為紅皮毛桿菌或丹毒絲菌綱），在人腸內，個體數量最多的科即紅皮桿菌科了。

除了觀察不同菌群於肥瘦人間的相對盛衰以外，有越來越多線索指出，格蘭氏陰性菌外膜上的脂多醣若侵入血液循環系統，造成低度發炎現象，也可能是變胖原因之一，故不少實驗室著力於此，觀察單一種類化學分子與某特徵之間的關係，該是細菌學家傳統以來優為之事了。

首先科學家發現，餵高脂食物而肥胖的小鼠，其血漿內脂多醣量，是瘦鼠的2~3 倍。其次，若將大腸桿菌的脂多醣，注入小鼠皮下，連續四週後，這些小鼠群就有低度發炎、肥胖、斷食後血糖依舊高，以及血中胰島素也高的徵候，表示若腸內格蘭氏陰性菌過多，且趁機進入循環系統，就可能讓動物肥胖。

趙立平從前述自願被研究的人腸中，發現一種洩殖腔腸桿菌（Enterobacter cloacae, Strain B29） 特別多， 占了腸內菌數量的35％，但當這人成功減重後，這菌就偵測不出來了，有了這線索，趙立平把這菌引入無菌小鼠中，發現這菌確能讓鼠變胖，但這些鼠同時要餵以高脂飼料才行。

趙立平這篇評論，綜合引用了133 篇論文，再加上他自己未發表的結果，可讓我們觀察整個熱門得紅通通之「腸內菌與肥胖」領域，希望其成果之應用，不被少數廠商所壟斷，而能廣泛裨益於受肥胖所害的每個人。

參考資料
Zhao, L., The Gut microbiota and Obesity: from correlation to causality, Nature Reviews Microbiology, Vol.11: 639-647, 2013.