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COVID-19世紀瘟疫蔓延之下，其疫苗成了各國生技傾力研發的焦點。美、英等國僅花了一年，率先開發出輝瑞、AZ等疫苗。而臺灣方面，初期有國光、聯亞、高端三家競逐，國光於一期試驗後落馬，2021年春，另兩家疫苗先後進入二期試驗。

食品藥物管理署（ 以下簡稱食藥署）於2021年6月10日公布國產COVID-19疫苗緊急使用授權（emergency use authorization,EUA）審查標準，相較於歐美通常以三期試驗的實際保護力為EUA審查門檻，臺灣以疫苗誘導的中和抗體效價比較為審查標準。同日，高端召開記者會公布二期實驗數據，並準備提交EUA申請。

爾後食藥署於7月19日宣布高端COVID-19疫苗通過EUA審查（圖一、圖二），成為全球首支以中和抗體效價為準、獲得緊急使用授權的COVID-19疫苗。

本文透過公開論文和政府新聞稿，從高端疫苗的原理出發，並解讀臨床一與二期的數據，簡要地介紹高端疫苗的優勢和挑戰。

高端疫苗，裡頭裝什麼？

有別於領先的歐美疫苗如莫德納疫苗、AZ疫苗皆採取較為新興的疫苗研發技術。高端選用了傳統技術──蛋白質類型疫苗。該類型平台的關鍵是「抗原」和「佐劑」的選擇。好的抗原可誘發正確的抗體，而優秀的佐劑不僅能提高抗體濃度，更可活化正確的T細胞、避免疫苗的副作用。

抗原：自SARS以來，人類就盯上了冠狀病毒

很久很久以前，歷經2002年、2012年兩波新興冠狀病毒（SARS、MERS）的震撼後，科學家就對冠狀病毒提高了警覺，開始對它們展開長期基礎研究，而其中一項重點就是「如果出現了全新的冠狀病毒，要怎麼做疫苗」。

美國在2016年就發現， 針對冠狀病毒家族開發疫苗，那麼最佳的抗原，將是融合前的棘蛋白（prefusion conformation of spike protein）。因為它不僅能誘發高濃度的抗體，而且棘蛋白就是病毒侵犯細胞的鑰匙。只要能激發出針對棘蛋白的中和抗體、堵住病毒的鑰匙，就能中斷感染、保護細胞。科學家也發現棘蛋白會自然形變、分解，因此向未來的人類提出建議，透過微調胺基酸、固定棘蛋白結構，以達到有效誘發抗體的目的。

原以為是給未來人類的研究，不知道有沒有用。沒想到只過了幾年，就真的用上了！

2019年冬天，新型冠狀病毒猶似死神突然襲來。然而，人類的反擊早在瘟疫爆發之初就開始了。各大藥廠，如：輝瑞、莫德納和高端疫苗，皆遵循著過去的建議，選用棘蛋白為抗原，並微調胺基酸、固定其結構。

以高端疫苗而言，它是和美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）合作的成果。由美國提供已鑲入棘蛋白基因的DNA質體，高端再轉殖入倉鼠卵巢細胞（ExpiCHO-S），讓細胞大量分泌棘蛋白、純化，而後製為疫苗（圖三）。

打了蛋白質疫苗後，身體會發生什麼事？

理論上來說，當高端疫苗注入肌肉後，棘蛋白會被抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）如樹突細胞、巨噬細胞等，或B細胞吞噬。

抗原呈現細胞的職責，近似傳令兵，最大的功能是活化T細胞。抗原呈現細胞吞噬外敵後，會將其撕成碎片，再將殘肢透過主要組織相容性複合物（major histocompatibility complex, MHC）展示給T細胞們。被活化的T細胞可分為兩類，分別是：

‧輔助T細胞（helper T cell）：

功能近似總司令、對免疫系統下達整體戰的指示。它可刺激B細胞複製、分泌更多抗體，也能活化巨噬細胞、強化它吞噬病原體的能力等。能演化為記憶型細胞（CD4⁺ memory T cell），長期地保護人體。

‧殺手T細胞（killer T cell）：

可辨認、殺死被病毒感染的殭屍細胞，專職清掃戰場、防止被感染的組織進一步惡化。雖不能防止感染，但可能是遏止重症的關鍵之一。能演化為記憶型細胞（CD8⁺ memory T cell），長期地保護人體。

而棘蛋白除了被抗原呈現細胞吞噬、藉此活化T細胞以外，也能直接和B細胞反應（圖四）。B細胞能直接辨識天然的病毒蛋白，其受器（B-cell receptor）可以直接和抗原交互作用。而因為B細胞的抗原決定位（antigenic epitope）也就是抗原活化、刺激B細胞分泌對應抗體的位置，很大一部分取決於抗原立體結構。

換言之，若想誘導高濃度的中和抗體，疫苗的抗原應盡可能地保持天然的3D立體結構，以配合B細胞的特性、刺激生產出可辨認病毒蛋白質立體結構的抗體。而高端疫苗的抗原，是完整的棘蛋白，理論上，也代表著該疫苗具備誘導高效中和抗體的潛力。

佐劑：提高疫苗效果，活化免疫反應

而除了前面介紹抗原的重要性，蛋白質疫苗的另一關鍵在於「佐劑」。高端疫苗混用了兩種已上市使用的佐劑，分別為鋁鹽和CpG1080。鋁鹽為金屬鋁的化合物，人類使用經驗將近100年。CpG1080則是短的雙股DNA，結構仿似細菌的遺傳物質，曾使用在美國的商用B型肝炎疫苗中。

佐劑的目的有兩個：

1. 仿造病原體入侵組織受傷害的訊號：誘使更多的抗原呈現細胞抵達現場、吞噬抗原，進而活化更多的B細胞與T細胞。

2. 觸發抗原呈現細胞：此處的重點是要使抗原呈現細胞分泌適當的細胞因子，藉此活化正確的T細胞路徑。除了輔助、殺手T細胞外，T細胞還分成T_H1、T_H2、T_H17、Tfhs等路徑。舉例來說，若過度活化T_H2路徑，將可能引起肺臟過度發炎，反而導致疾病惡化的致命反應。因此佐劑需觸發理想的T細胞路徑，避免疫苗副作用。

抗原呈現細胞會在體內四處探索，當它們遇到「疑似外敵入侵」的分子或結構，如雙股RNA等，就會呼喚、號召更多免疫細胞到達現場。高端疫苗內含的鋁鹽，能損傷部分組織細胞，釋放尿酸（uric acid），偽造人體被外敵破壞的信號；而CpG具有細菌DNA的結構特徵，能欺騙抗原呈現細胞、誤信細菌大舉入侵。高端疫苗的設計冀望透過佐劑安全地提高疫苗效果，並能活化後續的T細胞與B細胞，達到長期保護的目的。

高端疫苗的設計，有達到目的嗎？

理論再漂亮，也是要看數據說話。綜合臨床一期、二期的公開數據，科學家對高端疫苗有哪些了解了呢？

高端疫苗安全嗎？

蛋白質類型疫苗的最大優勢，就是不良反應低、安全性高。mRNA、腺病毒、DNA等疫苗技術，都會侵犯細胞來分泌抗原、有如真實的病毒感染，因此身體不適感有機會較嚴重。而蛋白質疫苗無須劫持細胞，因此學理上而言，安全性的風險和副作用都會較低。縱觀高端疫苗二期試驗的不良反應數據，亦可看出

‧高端疫苗的不良反應和安慰劑組相近

‧第一劑的不適感稍多

‧中壯年的不適感較年長者更明顯

接種高端疫苗的不適感，對大多數人來說和施打食鹽水差不多，此處可說是發揮了蛋白質疫苗的絕對優勢（圖五）。

那和歐美的mRNA、腺病毒疫苗相比呢？參考臺灣疾管署的統計資料顯示，相較輝瑞、AZ等疫苗，接種高端疫苗後的頭痛、發燒等症狀更少（圖六）。

高端有產生高效、高濃度的抗體嗎？

由前述的結果觀之，高端疫苗的副作用較少，如能在保護力上證明價值，將可望和臺灣現有來自歐美的疫苗比肩、甚至更優秀。而從二期試驗報告的血清轉化率（seroconvertion rate）來作初步判斷，可發現到20∼64歲的族群，約有99.9%產生抗體，而65歲以上受試者，也高達99.5%產生抗體。換言之，幾乎接種高端疫苗的人，都能對疫苗產生反應、誘發出抗體。

而中和抗體效價（Wi l d Type SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Geometric Mean Titres）數據顯示，20∼64歲族群可達732.9；65歲以上族群較低，約484.5。但由於尚未有研究公開呈現高端和其他疫苗的抗體比較，因此無法得知此數據的意義。

就現階段的數據而言（圖七），可以合理推測出：

1. 血清轉化率表示，幾乎所有施打高端疫苗的人都會產生抗體。

2. 接種疫苗後，體內中和抗體有明顯的提升。

3. 年長者抗體效價較低，若有第三劑之規劃，年長者應優先施打。

圖七：接種前和第2劑後28天，疫苗和安慰劑組之中和抗體效價變化
（針對SARS-CoV-2原始株）。
（圖表資料來源：高端疫苗二期試驗論文）

有活化到正確的T細胞嗎？

除了抗體外，疫苗開發還須回答跟T細胞有關的兩個問題。

1.T細胞是否有被活化？
若疫苗能夠有效活化輔助T細胞，即可協助B細胞轉化為記憶型B細胞（memory B cell），進而使身體在多年後，仍可對保有快速反擊的防禦力。而若疫苗能夠有效活化殺手T細胞，也能轉化為記憶型T細胞（memoty CD8⁺ T cell），進而在長遠的未來，若被病毒入侵後，還能避免重症等風險等。

2.活化到那種T細胞路徑？

這問題對呼吸道疾病疫苗的開發，是個痛心的教訓。1965年，第一款去活化的呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疫苗進入臨床，但卻發現受試者在自然感染野生的病毒後，疫苗不僅沒有保護受試者、反倒惡化了病症，導致20名被感染的幼兒中，竟有16人重症、最終2人死亡（安慰劑組中，21名被自然感染者，僅有1名重症）。30多年後才發現，當年的疫苗透過T_H2活化了T細胞，而T_H2路徑後續會活化嗜酸性球（eosinocyte）、增加IgE等，在肺部引起類似過敏反應的發炎，反而惡化呼吸道疾病。因此在開發呼吸道疾病疫苗時，藥廠都會設計提高T_H1、降低T_H2的活化路徑。

而針對這兩個問題，高端疫苗在1期臨床試驗數據顯示，疫苗能活化輔助T細胞，並且主要透過T_H1路徑、較少透過T_H2路徑，因此可暫時推測，高端疫苗應不至於重踏當年呼吸道融合病毒疫苗的錯誤，而有機會誘發記憶型B細胞、提升長期保護力（當然，仍須仰賴三期試驗才能完全確認）。

高端疫苗，真的可以用嗎？

這問題很難回答。面對COVID-19，人類了解的實在太少。但現階段考量到疫情緊迫，歐美疫苗抵台困難，本土疫苗難以短期內獲得三期試驗成果的現實下，目前食藥署通過國產疫苗之採用，主要基於下述假設：

‧3000人的安全性數據，足以推動全民接種。

‧以中和抗體效價作為免疫橋接（immuno bridging study），足以一定程度代表疫苗的保護力。

‧AZ疫苗的保護力以中和抗體效價判斷，具有一定之代表性。

食藥署六月公布的EUA審查標準，要求包含3000人以上的安全性數據，並且疫苗的中和抗體平均效價之95%信心區間之下限，不可低於AZ疫苗的0.67倍。

而最終對於高端疫苗的審查結果，認為安全性無重大疑慮，且中和抗體效價95%信心區間之下限，為AZ疫苗的3.4倍，遠高於AZ疫苗，符合標準（圖八）。因此高端疫苗成為國內，也是全球第一個透過免疫橋接的方式，取得國家許可的COVID-19疫苗。

疫苗在一或二期臨床試驗中，產生之抗體對於中和原始株病毒的強度（設康復者血清抗體強度為1），和其疫苗在三期試驗中表現之保護力的比較。
 

僅管食藥署對國產疫苗的審查標準，是在現實和理想中取捨的決定，在此階段很難評斷政府是「洞燭機先」，亦或「一著不慎，滿盤皆輸」？但值得提醒大家的是，高端疫苗尚缺乏在疫區歷練的三期臨床試驗，也就無法得知實際面臨疾病時最重要「對抗重症」與「避免死亡」的數據，此點仍然相當令人擔憂。7月20日，高端疫苗宣布將前往巴拉圭進行三期試驗，儘管該試驗仍非傳統、大型的試驗設計（收案1,000人、對照組為AZ疫苗、採用免疫橋接進行比較），但由於巴拉圭疫情較臺灣嚴重（八月下旬，每日新增感染數的7日平均值約100例），也許將有機會揭露高端疫苗對抗重症和死亡的能力。

儘管希望本土疫苗能成功、讓臺灣揚眉吐氣，但仍希望國產疫苗透過友邦的研究，協助世界更了解疫苗的真實面貌。在疫苗已惡化為政治問題的今日，希望以三十多年前費曼在挑戰者號太空梭爆炸的報告裡所述：「成功的科技，需要依據事實而非公關，畢竟，大自然是無法愚弄的」共勉之。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.


延伸閱讀

1. Andrew J. Pollard & Else M. Bijker, A guide to vaccinology: from basic principles to new developments, Nature Reviews Immunology,2021.

2. Hsieh Szu-Min et al., Safety and Immunogenicity of CpG 1018 and Aluminium Hydroxide-Adjuvanted SARS-CoV-2 S-2P Protein VaccineMVC-COV1901: A Large-Scale Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 2 Trial, MedRxiv, 2021.

3. Szu-Min Hsieh et al., Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARSCoV-2 Spike Protein Vaccine (MVCCOV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1,doseescalation study, EClinicalMedicine, 2021.