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基因編輯技術CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）現已廣泛用於基礎研究技術，包括基因轉殖、模式動物（animal model）的建立、食品檢測試劑及其他輔助工具的開發等；應用端已用於農產品、食品及工業產品的生產等。CRISPR亦能運用於藥物開發及人體疾病的檢測、治療，現已嘗試直接治療的疾病，包括遺傳性、病毒感染性、神經退化性疾病及癌症等。

圖一：CRISPR 作用模式（Pixabay）

藥物標靶的篩選與鑑定

新藥研發最關鍵性的一環，是藥物標靶點（target site）的篩選和鑑定。傳統上開發藥品標靶點的篩選與驗證，主要以經過基因剔除的模式動物進行。CRISPR強大的基因編輯功能，亦被應用於此類研究中，從功能基因的篩選和編輯、標靶點的篩選和驗證、到模式動物的建立等，為新藥或先導化合物的開發奠定了基礎。

舉例來說，在2015年，美國冷泉港實驗室（The Cold Spring Harbor Laboratory）的研究人員研究小鼠急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML），就利用CRISPR使其相對應外顯子（exon）產生突變，以大規模篩選對抗癌藥物的作用標靶點，最終成果發現了6個藥物標靶點，以及19個潛在靶點。

2016年，英國劍橋大學（University of Cambridge）的研究人員亦使用CRISPR技術，在動物實驗中發現新的AML藥物標靶點，鑑定出大量可作為治療標的AML的潛在標靶基因（target gene）。在延伸的研究中，更成功篩選出KAT2A作為標靶基因，後續可用以研究如何破壞AML細胞，但不會傷害到非白血病細胞的療法。

而在2017年，加拿大多倫多大學（University of Toronto）的研究人員則利用C R I S P R技術，於胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）進行全範圍的基因篩選，最終找到以該細胞表面的藥物標靶點，發現治療PDA的潛在藥物FZD5抗體。

應用於精準醫療的前景

CRISPR發展最精密及敏感的領域，應屬涉及人體治療的部分。因其攸關生命、健康及人權，故要求的技術層次最高，考量的關鍵議題也最多，世界各國法規要求及限制亦最為嚴格。

CRISPR技術應用於人體醫療，最具重要性者應屬精準醫療（precision medicine），亦稱個人化醫療（personalized treatment）的範疇，此概念最早由美國國家科學研究委員會（United States National Research Council）在2011年提出。人類個體會因基因差異而表現不同的性狀，患病時顯現出來的症狀，和嚴重程度亦各不相同。由於同樣的疾病與相同的治療方式用於不同的個體，卻有不同的療效，所以常須依個體差異而有不同的治療策略。精準醫療除了包括傳統方法會使用的病患症狀描述及常規檢查（如抽血檢驗、X光檢查、超音波檢查等）外，再加上生物醫學檢測（如基因檢測、蛋白質檢測及代謝檢測等），並將個人資料（如性別、身高、體重、種族、過去病史、家族病史及檢測結果等）透過人體基因資料庫進行比對及分析，從中選出最適合病患的治療方法及藥品，目的是達到治療效果最大化及副作用最小化。

而CRISPR技術可精準的執行基因編輯，有潛力正確的修復基因突變，以此應用於疾病的臨床治療，因而成為精準醫療。目前在基礎醫學及臨床研究上，CRISPR技術主要被認為有潛力治療遺傳性、病毒感染性、神經退化性疾病及癌症（表一）。

直接用於遺傳性疾病治療

雖然CRISPR有潛力直接用於人體治療，但因專一性不足、恐引發突變及傳遞工具選擇不易等因素，大多僅止於實驗室研究或動物實驗階段，真正進入臨床試驗或產品上市者很少。導致疾病發生的因素十分繁複，治療的選擇方式也很多，大多數的疾病若貿然跳過常規療法，直接採用基於CRISPR技術的治療，可能無法達到效果，甚至使得疾病惡化。不過仍有例外，尤其如遺傳性疾病的主因是基因發生先天性的變異，傳統療法通常治標不治本，完全治癒理論上就需要根本地改造或修復基因，所以使用CRISPR技術進行治療，安全性及倫理的顧慮較少、以此進行恩慈療法的可行性較高。因此，近來很多研究人員聚焦於開發CRISPR作為基因治療。

近期最受矚目的案例， 就是今（2021） 年， 英國及紐西蘭研究人員所發表開發自CRISPR/Cas9的藥物NTLA-2001，來治療罕見疾病「家族性類澱粉多發性神經病變」（familial amyloid polyneuropathy）。家族性類澱粉多發性神經病變主要由於基因突變，會累積摺疊錯誤的轉運蛋白（transthyretin, TTR），NTLA-2001主要目的是降低血清中該蛋白的濃度。在完成臨床前體外和體內的研
究後，團隊進行臨床一期試驗評估單次遞增NTLA-2001劑量，對患者的安全性和藥效反應，受試者共有6名。臨床前研究的動物研究顯示，TTR基因有機會在單次給藥後被永久敲除。而臨床一期試驗的結果，患者在輸注藥物後的前28天內進行安全性評估，幾乎沒有不良事件發生。在第28天，發現接受0.1 mg/kg劑量的患者血清TTR蛋白濃度從基線算起平均降低52%，而如果接受0.3 mg/kg的劑量，降幅則為87%。現有的研究結果顯示，在一小群遺傳性ATTR伴隨多發性神經病患者中，NTLA-2001藉由CRISPR靶向剔除TTR基因，而有效降低血清中致病的TTR蛋白濃度，而僅出現輕度不良事件。

CRISPR技術用於治療的前提考量

CRISPR技術有潛力運用於藥物開發及疾病的治療，包括遺傳性、病毒感染性、神經退化性、代謝性疾病、癌症及再生醫學等，例如現已有很多基於CRISPR技術的細胞治療及基因治療產品，進入臨床試驗階段或已成功上市供臨床應用。在國外，許多藥廠與生技公司開始運用CRISPR技術生產各種醫療產品。在臺灣，CRISPR技術的應用雖大多仍在基礎研究上，因為技術逐漸成熟，亦開始往研發醫藥品的方向發展。

CRISPR技術用於藥物開發及篩選的爭議較少，但用於疾病的直接治療則仍有相當程度的安全性顧慮。目前大部分疾病的常規治療，都是已經通過試驗證實有效的方法，隨著醫療技術的進步與新式藥物的開發上市，很多以往被認為是無藥可救的疾病，現已有很好的療法。因此，病患應先採用常規治療，若仍無法控制病情，才考慮使用基於CRISPR技術的療法。

依目前的臨床證據及試驗結果顯示，大部分基於CRISPR技術的治療仍處於累積經驗階段，仍需更多的臨床數據證明有效、安全，屬於中高風險的醫療行為。但用於目前藥物無法根治僅能控制病情的遺傳性疾病的基因治療，應該是可行的方式。病患接受基於CRISPR技術的直接治療前，應先執行基因檢測以確認是否適合、諮詢專業醫師的意見及研究是否符合恩慈療法的規定；醫療主管機關亦應以高規格的方式來監督此種治療的進行，以確保患者的權益。