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逃跑高手魷魚的巨大突觸有什麼特別？神經突觸訊息傳遞的發現

魷魚的巨大突觸除了讓霍奇金與赫胥黎發現神經衝動的生理機制外，在星狀神經節中還有一種「魷魚巨大突觸」（squid giant synapse，圖四）也是神經科學家的最愛。突觸是兩個神經細胞交換訊息的地方，當魷魚接收到來自周遭的危險訊號時，腦部的神經細 胞就會傳送神經訊號到星狀神經節，讓巨大軸突將控制肌肉收縮的訊息傳至外套膜，產生噴射推進的動作。由於神經訊號必須很快地到達外套膜上的肌肉，才能快速啟動這樣的逃跑行為，因此這兩個神經細胞間的突觸必須非常大，以提升傳遞神經訊息時的效率。 

事實上，魷魚的巨大突觸是目前已知動物中最大的神經突觸，當初第一個發現它的人也是楊氏。他在1939 年的文章中詳細描述這個神經突觸的結構，因此讓許多神經科學家在美國伍茲霍爾的海洋生物實驗室 利用當地的長鰭近海魷（Loligo pealeii, Doryteuthis pealeii）進行大量突觸傳導研究。因為突觸是兩個神經細胞接觸的地方，它非常微小，一般要用電子顯微鏡才能看到。但魷魚的巨大突觸提供了一個絕佳機會，不但讓神經科學家可以在光學顯微鏡下觀察突觸，還可以同時記錄突觸前（presynaptic）與突觸後（postsynaptic）神經元的反應。

當時的神經科學界，並不清楚突觸前神經元如何釋放神經傳導物質（neurotransmitter），使得突觸後神經元（postsynaptic neuron）產生動作電位。直到英國倫敦大學（University College London, UCL）神經生理學家卡茨（Bernard Katz）研究魷魚巨大突觸的神經訊息傳導機制後發現，鈣離子（Ca²⁺）是導致突觸前神經元釋放神經傳導物質的決定因子，突觸後神經元的反應則與神經傳導物質的釋放量有直接關係。若當時卡茨沒有利用魷魚巨大突觸來進行實驗，這個重要結論不可能被證實，他也因為這個重大發現而獲得1970年諾貝爾生理醫學獎。
 

神經細胞本體製造的蛋白質怎麼傳送？神經軸突內物質運送機制的發現

魷魚的巨大軸突，除了讓霍奇金與赫胥黎發現動作電位傳導的生理機制外，也讓科學家在 1980 年代初期，找到了快速軸突運輸（fast axonal transport）的相關蛋白與運作方式。

神經細胞與一般細胞的最大差異就在於形態。通常動物細胞為圓球型，直徑大小約在 10 ～ 20 微米；但神經細胞（圖五）除了有細胞核所在的細胞本體（soma）外，還有接收神經訊號的樹突（dendrite）與傳送神經訊號的軸突。因此神經細胞就像是一棵掉了葉子的樹，有茂密的樹枝（如樹突），也有一根非常長的樹根（如軸突）。這些複雜的樹突與軸突結構也算是細胞的一部份，特別是軸突非常長，有時甚至可達幾十公分，因此軸突的長度有可能是細胞直徑的好幾千倍！那在細胞本體製造的蛋白質要如何經過這麼長的距離，運送到軸突末端呢？這就好像是在屏東生產的芒果要送到臺北，若沒有貨車與高速公路，這個任務是無法完成的。

因為魷魚有著巨大的軸突，因此當時加州大學舊金山分校的細胞生物學家韋爾（Ron Vale），可以輕易的在伍茲霍爾海洋生物實驗室，從魷魚巨大軸突裡擠壓出非常大量的細胞質進行實驗，以研究軸突內物質運輸的方式。而韋爾也發現軸突內有一種細胞骨架微管（microtubule），就像高速公路一般；另一種驅動蛋白（kinesin）則像是貨車，可以有效將細胞內的物質從細胞本體往軸突末端運送（圖六）。

藉由顯微鏡攝影的技術，韋爾更清楚的觀察到，這些驅動蛋白可以在微管上帶著細胞內特定物質快速移動，因此他稱這個現象為「快速軸突運輸」。後來他又利用生化分析，發現不同種類的驅動蛋白會將物質帶往不同方向，就像是南下北上的特定貨車，只會往單一的方向運送貨物。這一系列研究對我們了解細胞內物質的運送來說極為重要，而魷魚巨大軸突內的驅動蛋白也是當時最早發現的馬達蛋白（motor protein）韋爾更因為這個重要的發現而獲得 2012 年拉斯克基礎醫學研究獎（Albert Lasker Award for Basic Medical Research），這個獎項也被認為是諾貝爾獎的前哨戰。

不只可愛、神祕，還有複雜的心智！章魚的學習與記憶

除了魷魚對基礎神經科學研究的重要貢獻外，其實當時楊氏在義大利那不勒斯動物學研究所中，最感興趣的動物是章魚。章魚一直被人類視為一種神祕的海洋生物，牠有八隻長滿吸盤的腳，身體形狀又可隨心所欲的改變，因此無論是在科幻的外星人電影或動畫電影《海底總動員》（Finding Nemo）中，章魚總是電影導演與製作人的最愛，因為牠似乎代表著具有某種奇特能力的動物！或許也有些人曾經看過一部 Netflix 的紀 片《我的章魚老師》（My Octopus Teacher），片中詳細描述了一位影片製作人與一隻住在南非海藻森林中的章魚，彼此建立起一段非比尋常的友誼過程，這個紀錄片更加支持了章魚可能擁有複雜的心智！
 

在 1950 ～ 1960 年代，除了楊氏之外，英國劍橋大學的動物學家威爾斯（Martin Wells），與牛津大學的心理學家薩瑟蘭（Stuart Sutherland），也同時在那不勒斯動物學研究所進行大量的章魚學習與記憶實驗。他們利用視覺與觸覺分辨的行為實驗，以及大腦組織選擇性破壞實驗，建立了章魚連結學習（associative learning）的神經機制，也找出了短期與長期記憶所對應的大腦位置。就在同一年代，美國哈佛大學的心理學家史金納（B. F. Skinner）剛開始大量利用大鼠與鴿子進行操作制約（operant conditioning）的行為分析實驗，試圖了解鳥類與哺乳類的學習與記憶運作方式，而遠在大西洋另一岸的義大利，楊氏、威爾斯、薩瑟蘭則是早已將「章魚」視為解開動物大腦學習與記憶的羅塞塔石碑（Rosetta Stone）〔註〕。

〔註〕羅塞塔石碑為西元前 196 年製作出的一塊花崗閃長岩石碑，上頭刻有古埃及法老王托勒密五世（Ptolemy V）的詔書。石碑上除了傳統埃及象形文字外，也同時刻有當時平民用的世俗體草書、希臘文，使歷史及語言學家商博良（Jean-François Champollion）解讀出失傳的埃及象形文字意義與結構。由於羅塞塔石碑是破解埃及象形文字的關鍵，因此它也成為了解謎之鑰的代名詞。
 

不過可惜的是，雖然章魚非常聰明，但或許就是因為牠們的腦神經系統太過於複雜，對神經科學家來說，很難將這些學習與記憶的實驗，化約成可以在顯微鏡下探究其細胞生理機制的方式，因此當時在缺乏合適實驗技術做進一步探索的情況下，章魚學習與記憶的研究便慢慢被忽略了，取而代之的是海蛞蝓（Aplysia）研究。

海蛞蝓和章魚一樣屬於軟體動物，但牠們的神經系統相對來說簡單許多，因此非常適合用來研究學習與記憶的細胞生理機制。其中最有名的就是美國哥倫比亞大學神經科學家坎德爾（Eric Kandel）的研究，他利用海蛞蝓作為材料，發現了許多涉及學習與記憶的相關分子，也對學習與記憶的神經網絡與突觸改變有突破性的貢獻，因此在 2000 年獲得了諾貝爾生理醫學獎。

世界上頭腦最發達的動物之一！烏賊的認知與決策

雖然在過去半世紀，頭足類動物並沒有在神經科學研究的舞台上繼續發光發熱，取而代之的是現代實驗室常見的四大模式生物：秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）、黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）、斑馬魚（Danio rerio）、小鼠（Mus musculus），但透過一小群神經行為學家（neuroethologists）的努力，章魚、烏賊、魷魚研究還是持續提供了神經科學家重要的靈感來源。

1920年諾貝爾生理醫學獎得主，克羅（August Krogh）就曾說過：「研究極端特殊生物，比研究一般常見的生物，更容易發現自然法則。」頭足類是無脊椎動物中擁有的神經細胞最多、神經系統也最複雜的動物，這一類群生物在大約6億年前就與脊椎動物的演化路徑分道揚鑣，彼此獨立演化出世界上頭腦最發達的兩種動物——人類與頭足類。因此，研究頭足類動物可以讓我們了解神經系統的演化，也可以使我們知道神經系統演化過程中的異同。例如 2017年刊登在《細胞》（Cell）上的一篇研究發現，頭足類利用 RNA 修飾（RNA modification）來增加神經蛋白的多樣性，而不像一般動物是利用DNA改變以增加神經蛋白多樣性。

而在進入21世紀後，也有越來越多的烏賊行為學實驗，證實了牠們不平凡的認知與決策功能。例如英國劍橋大學的心理學家克萊頓（Nicola Clayton）就曾發現烏賊有情節記憶（episodic memory），牠們知道何時、在哪、做了什麼（when, where, what）；另一篇研究也發現，烏賊可以通過棉花糖實驗（Stanford Marshmallow Experiment），也就是牠們具有延遲享樂的自制力；同時，烏賊也會因為晚上有好吃的美食而願意白天少吃一點普通食物。

最近幾年，筆者實驗室也發現，烏賊不但具有「數感」能夠分辨數量，而且還會進行風險評估，依據食慾狀態改變攝食選擇。另外，烏賊除了整數數感外，牠們可能也有分數數感。在去（2020）年底，筆者實驗室的一篇最新文章，利用一個巧妙的實驗設計，證實了烏賊也有相對價值感，也就是價值感會對烏賊的攝食決策產生關鍵性影響。

以上這些實驗都讓人驚呼連連，甚至有人稱這些頭足類動物為「海洋中的靈長類」，因為牠們似乎具有與靈長類一樣的進階認知功能；而又或許是頭足類動物實在是太聰明了，因此牠們更被尊稱為榮譽脊椎動物（honorary vertebrates）。現在包括歐盟、英國、澳洲、加拿大等國，都將頭足類動物列入《動物保護法》的保護範圍，因此在進行科學實驗前，每個研究計畫都必須通過研究機構的「實驗動物照護及使用委員會」的審查，確保每項研究都符合《動物保護法》的規定，同時在操作過程中，也要用一些麻醉劑來減低其痛苦。不過，目前臺灣的《動物保護法》還是以脊椎動物為主，尚未涵蓋任何無脊椎動物，希望在不久後的將來，臺灣也能和其他各國一樣，將頭足類動物列入《動物保護法》的保護範圍。

解開複雜的神經系統吧！頭足類動物研究的展望

在基因剪輯技術快速發展的 21 世紀，章魚、烏賊、魷魚的研究將有機會再次受到神經科學家的青睞與重視，重新站上研究舞台的中央。畢竟從演化觀點來說，這群頭足類動物的獨特行為，將是幫助我們解開複雜神經系統的一把鑰匙，而當我們對章魚、烏賊、魷魚的神經運作方式有更多了解，也將會更加了解我們自己的神經系統運作方式！

延伸閱讀

1. 楊璨伊、焦傳金，〈烏賊會算術─烏賊的數感與風險評估〉，《科學月刊》，第 564 期，2016 年。

2. 郭子新、焦傳金，〈虎斑烏賊的攝食決策研究〉，《科學研習月刊》，第 60-3 期，2021 年。

3. Tzu-Hsin Kuo & Chuan-Chin Chiao, Learned valuation during forage decision-making in cuttlefish, Royal Society Open Science, Vol. 7 (12), 2020.