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2021-03-16打破過去認知！大腦也受免疫系統監控？
471 期
Author 作者
編譯｜劉姿婷
過去認為，中樞神經系統與免疫系統各司其職，功能互不干涉。中樞神經系統在血腦屏障（bloodbrain barrier, BBB）的屏蔽之下，一直被認為是一個免疫豁免（immune privilege）的區域，意指不受免疫系統管轄，抗原無法被免疫細胞辨識，因而無法啟動免疫反應。然而，許多神經與精神疾病，如阿茲海默症、多發性硬化症、自閉症、思覺失調症等，都與中樞神經系統的發炎反應有關，也有越來越多研究指出，免疫系統在中樞神經的發育與功能上扮演著重要角色。不過，周邊的免疫細胞如何偵測到中樞神經的發炎訊號，一直是個謎。
華盛頓大學基普尼斯（Jonathan Kipnis）的研究團隊，於2015年首度以影像技術證實了腦膜淋巴管（meningeal lymphatics）的存在，它可將管腔中的淋巴液引流至頸部淋巴結，使淋巴液中的抗原得以被淋巴細胞，如T細胞所辨識，因而啟動後天免疫反應（adaptive immunity）。腦膜淋巴管的存在，暗示著中樞神經系統可能透過此構造與免疫系統產生聯繫，此發現挑戰了中樞神經系統為免疫豁免區的傳統理論。而今（2021）年，基普尼斯的研究團隊證實免疫系統藉由硬腦膜竇（dura sinus，分布於硬腦膜的靜脈匯流處），持續監控著中樞神經系統內部發生的事，此重大發現發表在《細胞》（Cell）期刊 。
研究團隊先前已證實腦脊髓液的流動，可將中樞神經系統中的抗原物質帶到硬腦膜。在此篇研究中，藉由單細胞RNA定序技術（single-cell RNA sequencing），分別繪製出年輕與老化的腦實質組織（parenchyma）與硬腦膜（dura）的細胞與分子圖譜。結果指出，兩者無論在細胞類型或基因表現的層次上，都有著很大的差異。硬腦膜內皮細胞缺乏緊密連接（tight junction）相關蛋白的表現，此特性有利於液體濾出與物質通透，另外還有表現細胞黏附分子（adhesion molecules），此特性有利於免疫細胞的附著。
研究團隊進一步透過異種共生技術（parabiosis）結合活體影像技術，證實在體內循環的T細胞，藉由硬腦膜竇的構造， 可附著（adhere）且浸潤（infiltrate）硬腦膜，且此現象在老化時會更為明顯。單細胞RNA定序技術的結果也指出，幾乎所有的硬腦膜基質細胞均有表現趨化因子CXCL12，可吸引T細胞表面受體CXCR4，此有利於吸引T細胞至硬腦膜附著與滯留。而隨著腦脊髓液流動到硬腦膜的抗原物質，可被位於硬腦膜竇的抗原呈現細胞（antigen-presenting cell）捕捉，進一步呈現給巡邏的T細胞。
此發現闡述了免疫系統如何監控中樞神經系統，其中突顯了硬腦膜竇作為神經免疫交界處的重要角色。此外，多發性硬化症疾病動物模式的結果顯示，這種T細胞累積於硬腦膜竇的反應會明顯增強。有鑑於此，研究團隊推測，硬腦膜竇可能是此類自體免應疾病產生的起始點。
基普尼斯表示，若體內某處產生腫瘤或發炎反應，都會被免疫系統偵測到，進而啟動免疫反應，但過去的觀念一直認為，腦是唯一不受免疫系統監控的器官，然而，此篇研究證實了體內每個器官都受到免疫系統的監控。許多神經退化性疾病的產生與發炎反應有關，例如多發性硬化症，可能肇因於大量的免疫細胞在硬腦膜竇累積與活化，大量的免疫反應將促使神經細胞死亡與細胞水腫，這對中樞神經系統而言是傷害性的反應。此篇研究成果，將免疫系統的調節應用於神經疾病治療的構想，開闢了許多新的可能性。
新聞來源
Justin, R. et al., Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface, Cell,Vol. 184(4):1000-1016.e27, 2021.