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2021-02-18缺乏IL-33大腦無法正常排毒 阿茲海默症機制新解
470 期
Author 作者
編譯｜劉姿婷
已有越來越多證據顯示，阿茲海默症（Alzheimer’sdisease）的病理機制與腦部無法正常清除廢物，如β－類澱粉蛋白（amyloid β, Aβ）或tau蛋白有關。而大腦負責排毒系統是膠淋巴系統（glymphatic system），它是透過液體的流動來移除廢物，因此膠淋巴系統的功能異常，可能與阿茲海默症患者腦中的異常蛋白質堆積有關。美國德州大學休士頓醫學中心最新的研究指出，介白素－33（Interleukin-33, IL-33）的缺乏造成了膠淋巴系統功能受損，因此可能進一步導致阿茲海默症，該研究已發表在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）期刊。
膠淋巴系統透過腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）的流動清除腦中的廢物。腦中血管周圍的間隙稱為血管周隙（perivascular space），內壁為血管，外壁則由星狀膠細胞（astrocyte）所構成。當CSF流至動脈的血管周隙時，可透過動脈脈動的力量，將CSF往腦實質組織（parenchyma）的方向推動。流入腦實質的CSF與組織間液（interstitial fluid, ISF）混合，可帶走組織間的廢物。接著，CSF帶著這些廢物流至腦中靜脈的血管周隙，再匯集至腦膜上的淋巴管（meningeal lymphatics），最後進入位於周邊的淋巴系統。在此機制中，CSF在膠淋巴系統的輸送，須仰賴星狀膠細胞上的水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）。
德州大學的研究藉由免疫組織螢光染色，發現腦中的AQP4分為兩種分布型態，一種為分布於星狀膠細胞終足（endfoot）上，即構成血管周隙外壁的p-AQP4（AQP4 at perivascular endfoot），以及分布於星狀膠細胞膜上，面向神經元的n-AQP4（AQP4 at neuron-facing membrane domain）。該研究進一步指出，IL-33剔除鼠於中年後，可觀察到大腦皮質中AQP-4的表現量明顯降低，且將異常tau蛋白清除至周邊組織的能力也隨之下降。若注射外源性的重組IL-33至IL-33基因剔除鼠中，可增加老化老鼠的大腦皮質中p-AQP4的表現量，但無法恢復n-AQP4的表現量。不可否認的是，n-AQP4在清除大腦中異常tau蛋白具有相當重要的角色，然而卻還不清楚它的詳細機制，這也引發了研究團隊的好奇。
根據研究結果，研究者提出一個假說：膠淋巴系統中，液體流動的趨力分成兩個部分，一是由鄰近神經元的n-AQP4負責將神經元所產生的廢物帶離神經元，另一部分則由構成血管周隙外壁的p-AQP4負責帶動CSF由動脈周隙往靜脈周隙流動，藉由兩者共同趨動CSF的輸送，藉以清除腦中廢物。簡而言之，IL-33的缺乏可能造成腦中AQP4表現異常，因此使得膠淋巴系統功能受損，最後導致腦中異常蛋白的堆積而產生神經退化性疾病。
德州大學研究團隊表示，一旦腦部處於退化階段，則已來不及逆轉氧化壓力對腦部造成的傷害，因此成年後至邁入老年前這段期間，是可以偵測IL-33以及其他與阿茲海默症相關生物標記的時間。及早偵測到IL-33的缺乏，並提供立即的臨床介入措施，可能有助於預防神經退化性疾病的發生。
新聞來源
Jean Wu et al., Requirement of brain interleukin33 for aquaporin4 expression in astrocytes and glymphatic drainage of abnormal tau, Mol Psychiatry, 2021.