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2020-12-15未來登革熱的新穎防治：臺灣須與時俱進並和國際接軌
468 期
Author 作者
金傳春／任教於臺大公共衛生學院流行病學與預防醫學研究所，本文通訊作者。
金傳春1*，鍾昇達1，黃詩涵1，董宗華1，顧家綺2
1臺大公共衛生學院流行病學與預防醫學研究所
2臺大醫學院免疫學研究所
*金傳春／任教於臺大公共衛生學院流行病學與預防醫學研究所，本文通訊作者。
從單一偵測到整合偵測
面對登革熱的重症與死亡威脅，未來有賴人與蚊兩宿主的新穎防治法。由於只用單一偵測系統易有漏網之魚，因此，公共衛生採用整合偵測（integrated surveillance）的方法來追蹤登革熱疫情。目前，全球登革整合偵測較多整合臨床與病毒兩偵測，確知哪一血清型登革病毒在流行，亦在近年漸增整合臨床與病媒蚊兩偵測，以有效控管斑蚊。
為因應新興傳染病，新加坡整合病媒與環境（戶內外孳生源種類）兩偵測，而社會偵測多在常流行地推動。臺灣在2016年自屏東縣推動「登革熱防疫資訊系統」，以找出地方防疫需求與風險因子，而高雄、臺南均有整合跨局處資料以及串聯中央與地方的疫訊，正推廣到其他縣市。另外，為了改進登革熱的症候群偵測，成功大學研究群也與臺灣大學合作，用機器學習（machine learning）找出診斷2015年臺南登革確定病例的四項預測因子（年齡、發燒、白血球數低與血小板低），期能協助他國降低每年登革熱致死。
登革疫苗的發展
世界衛生組織（World Health Organization, WHO）預期至今（2020）年全球可降低50％的登革熱死亡與25％的發病率，因此期望未來在公共衛生有疫苗可預防。
各種登革疫苗中，從一開始的活性減毒疫苗（live attenuated vaccine）、不活化疫苗（inactivated vaccine）到近年的基因重組疫苗（recombinant vaccine）、病毒特殊蛋白質的次單元疫苗（subunit vaccine）、DNA疫苗、類病毒顆粒（virus-like particle, VLP）疫苗以及嵌合減毒疫苗（chimeric attenuated vaccine）等。疫苗研發中，最重要的是安全性，意即接受疫苗者是否對四種血清型的登革病毒均有保護免疫效力（efficacy），不能讓第一次感染的低量抗體與第二次感染的登革病毒結合產生「抗體增病毒量（antibody-dependent enhancement,ADE）效應」， 並能於疫區有降低登革熱的發生率、重症率與死亡率的社區效益（community effectiveness）。
由法國研發的登瓦夏登革疫苗
世上第一個執照上市的登革疫苗，為賽諾菲巴斯德（Sanofi Pasteur）以DNA重組生物技術（recombinant DNA technology）製備活性四價滅毒登革疫苗登瓦夏（Dengvaxia），即由黃熱疫苗病毒株17D為底，加入第一∼四型登革病毒的外套膜蛋白（E-protein）與前驅M蛋白（Precursor M, PrM），為黃熱病毒與四型登革病毒的組合疫苗。
2011年於印尼、馬來西亞、菲律賓、泰國與越南等共12國試驗中心的第三期臨床試驗，對2∼14歲6851位在0、6與12歲兒童隨機分配施打各一劑的共三劑疫苗，並有3424位未打此疫苗的控制組。接種後各追蹤25個月，經主動偵測發現，打疫苗組兒童較控制組的登革熱病徵率低，且僅1％的疫苗組與1％的控制組有嚴重副作用，認為此疫苗具安全性，可加以推廣。2014年10月刊出結果，次年12月9日墨西哥政府首先批准使用該疫苗，2016年4月菲律賓用此疫苗大量接種73萬4千位9歲以上兒童，惜發生兒童死亡事件，雖死亡的科學原因仍在調查，但菲國仍於2017年底禁用此疫苗。
2009年2月5日，泰國4∼11歲學童的第二b期臨床試驗，發現在2669位疫苗組與1333位控制組追蹤一年後，有134位確診得登革病毒感染，疫苗總效力為30.2％，且對第一、三、四型病毒的疫苗效力各為61.2％、81.9％與90.0％，然而，由於當時正流行第二型，此疫苗卻恰巧對第二型提供最少的保護力；續在拉丁美洲進行第三期臨床試驗，結果對第一、二、三、四型登革病毒的疫苗效力各為50.3％、42.3％、74.0％與77.0％，第二型仍最低；在亞太平洋區總效力為56.5％，可預防登革熱重症與住院。
2018年，拉丁美洲與亞洲4年疫苗安全的追蹤中，發現9歲以下（尤其2∼5歲）的疫苗組比控制組在第三年（非第四年）有較高的住院率，但對於9歲以上較有益，且打疫苗後，第三、四年保護效果低於第一、二年，顯示此疫苗適用年層與持久力有限制，甚至對未曾得登革病毒感染者，施打後反而在往後感染登革病毒時，易有嚴重症狀。綜言之，登瓦夏疫苗對第三、四型病毒較有免疫保護力，且僅建議在曾感染過登革病毒的抗體血清陽性者（seropositive）使用，即施打此疫苗前需實驗診斷確定真的感染過。
美國則在2019年核准上市，主要考量登瓦夏雖不見得適用於未曾感染登革病毒的人（可能發生ADE效應），但是對於保護曾經感染過登革病毒的人（二次感染可能發生登革熱重症的高危險群），可以發揮疫苗保護功效。
其他登革疫苗
臺灣因重症病例多在老人，所以並未使用登瓦夏這種僅適用在9∼16歲兒童與青少年的疫苗。衛生福利部疾病管制署於2016年與美國國家衛生院（National Institute of Health,NIH）合作活性減毒疫苗TV005，第一期臨床試驗招募60∼70歲健康受試者，2018年6月啟動第二期，在臺大、成大與高醫三家醫院增樣本數，以更瞭解該疫苗的保護成效。
其他活性減毒疫苗，有由美國疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）研發、武田藥廠（Takeda）製備的四價登革疫苗（tetravalent dengue vaccine, TDV），是以第二型登革病毒為基底而表現第一、三、四型登革病毒的PrM／E蛋白的組合疫苗，在中南美洲和亞洲的第三期臨床試驗結果顯示效力佳，但仍須評估其長效；另有不活性的四價次單位登革疫苗與DNA登革疫苗已展開臨床試驗。近年，中興大學獸醫學院與CDC等單位合作，以第二型登革病毒的類病毒顆粒，開發重組E／M蛋白的第二代新疫苗，小鼠實驗證實，可中和四型登革病毒的感染。國內其他登革疫苗研發，目前亦急需臨床試驗研發經費，以進展至下一階段。
防控斑蚊新法
除了誘殺桶（Gravitrap）和陷阱誘殺外，經由沃爾巴氏細菌（Wolbachia，以下稱沃菌）進行防治亦能達奇效，近年來相當熱門。此方法是利用蚊子感染細菌以抑制蚊媒病毒傳染病，澳洲傳染病學家歐尼爾（Scott O’Neill）發現，蚊子的共生沃菌會抑制登革病毒的傳播，尤其帶此菌的雄蚊與未帶菌的雌蚊交配所產蚊卵，會因細胞質不相容性（Cytoplasmic Incompatibility, CI）而無法孵化。反之，若帶此沃菌的雌蚊與未帶沃菌的雄蚊交配，會產下正常蚊卵並帶有沃菌，即沃菌會經雌蚊卵垂直傳播（maternal transmission）至下一代蚊子。當雌雄兩蚊均帶沃菌，下一代也將帶沃菌而數代相傳，易在研究,室培養大量帶沃菌的斑蚊；更重要的是，有些沃菌株會讓蚊蟲短命。
然而，自然界的埃及斑蚊未帶沃菌，需在實驗室經蚊卵胚胎微量注射（embryonic microinjection）沃菌，代代相傳將更多不吸人血帶沃菌的雄埃及斑蚊釋出田野卻無傳播病毒之慮，如此田野的埃及斑蚊數量將因細胞質不相容性隨時間拉長而漸降，猶如清除病媒孳生源之效，此法僅降低斑蚊（非其他昆蟲）的族群量，假以時日將在自然界阻斷登革病毒傳播。
但自然界的埃及斑蚊未帶沃菌，需在實驗室經蚊卵胚胎微量注射（embryonic microinjection）沃菌，代代相傳將更多不吸人血帶沃菌的雄埃及斑蚊，釋出田野卻無傳播病毒之慮，如此一來，田野的埃及斑蚊數量將因細胞質不相容性隨時間拉長而漸降，猶如清除病媒孳生源之效，此法僅降低斑蚊（非其他昆蟲）的族群量，假以時日將在自然界阻斷登革病毒傳播。
簡單來說，沃菌降低斑蚊傳播登革病毒的原理，是讓蚊卵不成熟而無後代蚊或縮短斑蚊壽命，有些沃菌甚至可調控蚊子的免疫系統，從而抑制蚊內的登革病毒複製。美國三州測試三年降低野外約70％的白線斑蚊，2016年5月在佛州與加州橙郡測試埃及斑蚊的族群抑制；此沃菌感染蚊攻蚊法也擴及十國推動消滅登革熱計畫。另美國密西根州立大學與廣州中山大學2015年三月在沙仔島每週釋放5百萬隻感染沃菌的雄白線斑蚊，至2016與2017年各降低野外吸人血雌白線斑蚊的83％與94％。近年此防治已降低田野有效傳播登革病毒（effective reproductive number, R）的70％，也用於茲卡病毒、屈公病毒等蚊媒病毒，躍升為全球控制埃及斑蚊傳播病毒的決戰利器。2017年11月美國環保署核准用沃菌感染的病媒蚊在田野釋放，華府與20州躍躍欲試防治白線斑蚊。
沃菌防治做法有二——
1. 抑制（suppression）蚊群法：新加坡、中國在流行區持續釋出大量感染沃菌的雄蚊（較少擔憂未來的生態衝擊），旨在壓抑病媒蚊族群，因其與大自然雌蚊交配產的卵不孵化，終能大量降低自然界的斑蚊數（即降低傳播登革病毒的媒介者）；
2. 取代（replacement）蚊群法：目標是田間族群全面帶沃菌，競爭登革病毒進入病媒蚊細胞的機會，讓雌蚊無法傳播登革病毒。此法較一勞永逸，澳洲與印尼在流行區同時釋放已感染沃菌的雄雌兩蚊，讓其與自然界的斑蚊交配，其蚊卵可發育而致下一代帶有沃菌，但登革等蚊媒病毒無法在感染沃菌的成蚊增殖，當自然界有60%的斑蚊帶沃菌，因一物（細菌）剋一物（病毒）而被消滅殆盡。此法的風險在，若病媒蚊族群仍在，萬一有新蚊媒病原出現，很可能無法抑制這嶄新病原的流行。
臺灣在2016年成立國家蚊媒傳染病防治中心，推動利用呈水誘殺桶誘殺懷卵雌蚊策略，包括居家用小型誘殺桶、社區環境用大型誘殺桶；並展開斑蚊感染沃菌計畫，採抑制法，2017年建置完成專屬養蚊廠，已穩定生產大量帶沃菌的埃及斑蚊，環保署也批准使用帶有沃菌的埃及斑蚊，待地方政府願配合即可於斑蚊熱區試行，惜2018年因選舉而後延。
新加坡政府籌組諮詢顧問，於2016∼2019年展開三階段的田野研究，並執行以下任務：
1. 瞭解感染沃菌的雄斑蚊在城市的行為，會受那些因素限制；
2. 改善生產與田野釋放斑蚊的策略，如每週在目標地的周圍緩衝區或在高樓釋放兩次，且併用X光照射；
3. 維持更大範圍的族群控制，以自動化設備提升效率。
其他研發新法尚待田野驗證
2019年1月，去除雌蚊一蛋殼蛋白質基因，產下不健全外殼的卵致胎死而降蚊數。另改造雄蚊基因，使其交配的雌蚊生下先天基因缺陷的幼蚊早死而降蚊數。泰國學童制服泡殺蟲劑防蚊，但無介入前後比較而難下結論。另一成本低的環保新法，是在花瓶等小容器用＜500ppb銅劑量，兩週後的蚊死亡率為100％。這些新法均尚待更多田野實驗證實。
民眾溝通與社群媒體
藉社群媒體使用者回應來預測某地流行病的發生率，如巴西2012年9月到2016年10月比較推特Twitter／Web數據、Google趨勢和維基百科訪問日誌，發現登革熱相關貼文數增與登革熱發生地相吻合；2016年8月到2018年6月印尼日惹市（Yogyakarta City）46區也有類似效果。
此外，臺灣民眾可由臉書、「疾管署－1922防疫達人」與即時通訊軟體（Line）「疾管家」，吸收登革熱防治正確資訊與即時疫情。官民雙方均可經由社群媒體溝通，提升防疫成效。
結語
臺灣的登革偵測運用跨域資訊整合，居全球先進，在流行病學研究上也是全球首先發現「登革重症的流行條件、持續不斷的病毒變異以及選擇複製能力更高的登革病毒」的國家，有助於減少全球重症與死亡，近五年南臺灣的本土病例數甚低，顯示病媒蚊防治與早期偵測的重要與有效性。
特別感謝劉清泉醫師、何宗憲醫師、黃宇惠研究員、趙黛瑜教授、杜武俊教授、蕭信宏教授、張念臺教授、蔡坤憲副教授與黃旌集老師的悉心審稿、國衛院與科技部的研究經費支持，以及陳瑞怡的行政協助。
延伸閱讀
1. Thomas SJ, Yoon IK, A review of Dengvaxia®:development to deployment, Hum Vaccin Immunother, 2019.
2. Flores HA, O'Neill SL., Controlling vectorborne diseases by releasing modified mosquitoes, Nat Rev Microbiol., 2018.